Тактика лечения сердечной недостаточности у больных пожилого возраста с сахарным диабетом 2 типа

Синицина И.И., Захарова Г.Ю., Голшмид М.В., Синих М.Ю.

Кафедра клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Цель: Оценить сравнительную эффективность и безопасность терапии карведилолом, метопрололом или бисопрололом у пациентов с ХСН II-IV ФК и СД 2 типа в рандомизированном клиническом исследовании.

Материалы исследования: В исследование было включено 60 больных (средний возраст 65±8,3 лет) с диагнозом ХСН II-IV ФК (по классификации ОССН) и СД 2 типа. Всех больных рандомизированно распределяли в группы лечения карведилолом, бисопрололом или метопрололом на фоне стандартной терапии. Исследование проводилось в 2 этапа: стационарный и амбулаторный, которые включали титрацию бета-адреноблокаторов. Через 3 и 6 мес терапии бета-адреноблокаторами оценивались функциональное состояние и качество жизни. Обследование больных включало физикальный осмотр, проведение ЭКГ, рентгенографии органов грудной клетки, ЭхоКГ. Определение стадии и функционального класса ХСН, проводился 6‑минутный тест. Выраженность симптомов ХСН оценивали с помощью «Шкалы оценки клинического состояния больного с ХСН» (ШОКС). Для оценки компенсации сахарного диабета использовали показатель гликозилированного гемоглобина (HbA1C).

Результаты: Продолжительность наблюдения достигала 6 мес. Во всех группах отмечено статистически значимое улучшение функционального состояния. Ни у одного из пациентов не произошло ухудшения ФК за период наблюдения. Анализ динамики состояния больных по шкале ШОКС выявил высоко достоверное улучшение во всех группах наблюдения. Через 6 мес терапии во всех трех группах происходило статистически значимое снижение АД и ЧСС, причем в группе карведилола показатели АД в наибольшей степени приближались к целевым при СД (менее 130/80 мм рт.ст.). Применение бета-адреноблокаторов не сопровождалось статистически значимым изменением уровня глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии. В исследуемых группах пациентов преобладали признаки диастолической дисфункции ЛЖ. Исходно средняя ФВ по группам составила 47,0±11,1, 53,8±9,5 и 50,6±10,1 % для карведилола, бисопролола и метопролола соответственно. Статистически значимого влияния терапии карведилолом, бисопрололом и метопрололом на показатели систолической и диастолической функции ЛЖ не отмечено.

Заключение: Применение бета-адреноблокаторов с доказанной эффективностью при лечении ХСН у больных СД 2-го типа сопровождается достоверным улучшением функционального состояния, улучшением переносимости физических нагрузок и качества жизни. В течение 6 мес у пациентов с СД 2 типа и ХСН не сопровождалось статистически значимым изменением уровня глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды. Показатели систолической и диастолической функций ЛЖ в трех группах терапии бета-адреноблокаторами статистически значимо не изменялись. Однако отмечена отчетливая тенденция к улучшению диастолической функции миокарда на фоне использования карведилола. 

Проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН) как в глобальном, так и в российском масштабе продолжает оставаться чрезвычайно актуальной. По данным Framingham Heart Study 3-5% населения в возрасте старше 65 лет страдают сердечной недостаточностью (СН), а в возрастной категории старше 75 лет — 10%, причем риск развития СН в течение жизни составляет 20% как для мужчин, так и для женщин [1]. По данным российского эпидемиологического исследования частота СН достигает 5,6—6,0% в общей популяции [2].

Основными причинами роста распространенности СН являются, во-первых, постарение населения, то есть накопление факторов риска: ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), ожирения, во-вторых, улучшение лечения больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и результатов хирургической коррекции пороков сердца [2, 3]. Стоимость лечения СН при примерной частоте декомпенсации в России в 2002 г., равной 5,6% (8,2 миллиона человек), составляла 135 миллиардов рублей в год (4,2 миллиарда долларов). Примерно две трети этой суммы приходится на оплату госпитального лечения. Поэтому снижение числа госпитализаций и длительности пребывания пациентов в стационаре является одной из главных стратегических задач в лечении ХСН.

По данным российского проспективного эпидемиологического исследования «Эпоха ХСН», проведенного в Европейской части России, распространенность клинически выраженной СН (III-IV ФК) составляет 2,3%. Это превышает число всех больных, даже с бессимптомной СН, в западно-европейских странах [4]. Встречаемость триады симптомов – одышки, утомляемости, сердцебиения (предположительный диагноз ХСН II-IV ФК) составила 5,5%, что примерно в 2,5 раза больше, чем в развитых странах Европы. Распространенность больных с легкими стадиями заболевания (СН I-II ФК) — 9,4% [5]. Рабочая группа исследования «Эпоха ХСН» называет СД третьей причиной развития СН как в группе умеренной, так и тяжелой СН. Распространенность СД в общероссийской популяции, согласно данным исследования ЭПОХА, всего 2,9%, однако среди пациентов с тяжелой СН – уже 15,8% [6].

СД приводит к ранней инвалидизацией и высокой смертности, прежде всего от сердечно-сосудистых осложнений [7]. Пациенты с СД значительно чаще страдают инсультом, инфарктом миокарда (ИМ), СН с наихудшим прогнозом любого из этих состояний [8]. Ежегодная смертность взрослых больных с СД составляет 5,4%, что в 2 раза превышает смертность больных без диабета, а продолжительность жизни у пациентов с диабетом уменьшается в среднем на 5-10 лет [9]. Одной из главных задач современной диабетологии является разработка стратегии лечения СД 2 типа, позволяющей реально снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Очевидно, что эта проблема выходит за рамки эндокринологии и требует активного участия специалистов других специальностей, в частности кардиологов [10].

СД 2 типа ускоряет развития атеросклероза коронарных артерий [11, 12]. Самым частым механизмом смерти пациентов с СД 2 типа является ОИМ [13]. Кроме того, у больных с СД 2 типа риск сердечно-сосудистой смертности ассоциирован с развитием и прогрессированием кардиомиопатии и застойной сердечной недостаточности (ЗСН). К стандартной терапии ХСН, в том числе и при СД, относятся ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики, сердечные гликозиды, антагонисты рецепторов к альдостерону (уровень доказательности А) [14]. Эффективность применения ингибиторов АПФ четко доказана у больных с ХСН и СД [15, 16]. В течение длительного периода было распространено мнение о том, что наличие СД, особенно в сочетании с ХСН, является противопоказанием для применения бета-адреноблокаторов [17]. Возможность снижения смертности больных с ХСН и СД за счет применения бета-адреноблокаторов была доказана только при исследовании карведилола [18, 19].

Подавляющее большинство исследований посвящено клинической картине, течению и лечению ХСН у больных, находящихся в стационарных условиях [Терещенко С.Н. и соавт., 2002; Соломахина Н.И., 2009; Арутюнов Г.П. и соавт., 2009, 2010; Rich M., 2005; Fonarrow G. и соавт., 2004]. В то же время имеются единичные работы, в которых бы сообщалось о длительном наблюдении и лечении больных с ХСН в поликлинических условиях [Агеев Ф.Т. и соавт., 2004; Haney S. и соавт., 2005]. Практически отсутствуют работы, в которых обследование пожилых больных с этим заболеванием было комплексным и всесторонним с определением структурно-функционального состояния сердца, функционального состояния разных систем и органов.

Материалы и методы

В исследование было включено 60 больных (средний возраст 65±8,3 лет) с диагнозом ХСН II-IV ФК (по классификации ОССН) и СД 2 типа. Основные исходные демографические и клинические характеристики представлены в табл. 1.

По основным клиническим показателям (табл. 1) сформированные группы оказались сравнимы, в том числе по тяжести функционального класса СН, спектру сердечно-сосудистой патологии, частоте встречаемости инсулиннезависимого и инсулинопотребного СД 2 типа, проводимой терапии после стабилизации состояния.

Таблица 1. Основные исходные характеристики включенных в исследование больных

Характеристики больных Группа

карведилола (n=20)

 Группа

бисопролола (n=20)

 Группа

метопролола (n=20)
Возраст, годы* 65,5±9,8 62,2± 8,3 67,1 ±8,3
Давность установления диагноза ХСН, мес* 22,6±13,5 21,2±13,8 19,9±11,3
Давность установления диагноза СД, годы* 9,8±5,3 11,3±9,2 13,9±10,3
Наличие в анамнезе ССЗ, число больных (%)
Только ИБС 2 (10) 0 4 (20)
Только АГ 1 (5) 1 (5) 1 (5)
Сочетание АГ и ИБС 17 (85) 19 (95) 15(75)
Инсулинозависимый СД 2 типа, число больных (%) 12 (60) 12 (60) 11 (55)
Мужчины, число больных (%) 9 (45) 11 (55) 11 (55)
Женщины, число больных (%) 11 (55) 9 (45) 9 (45)
ФК ХСН (ОССН) * 3,1±0,5 3,0±0,5 2,9±0,6
ШОКС, баллы* 8,4±2,9 7,0±2,1 7,2±1,7
ФВ ЛЖ, %* 46,6±10,9 54±9,3 50,6±9,8
Доля больных с ФВ ЛЖ>40% (%) 16 (80) 18 (90) 18 (90)
Синусовый ритм, число больных (%) 70 % 95% 85%
Сопутствующая терапия, число больных (%)
Ингибиторы АПФ 20 (100) 19 (95) 19 (95)
Спиронолактон 9 (45) 8 (44,4) 6 (31,6)
Диуретики 20(100) 20 (100) 20 (100)

Примечание: данные представлены как среднее ± стандартное отклонение

Критерии исключения были следующие: 1) гемодинамически значимые пороки клапанов сердца, 2) гипертрофическая кардиомиопатия, 3) серьезные нарушения функции почек (креатинин в 2 раза выше нормы–более 200 мкмоль\л), 4) серьезные нарушения функции печени (АСТ, АЛТ в 2 раза выше нормы), 5) некомпенсированный инсулинзависимый сахарный диабет, 6) беременность и лактация, 7) брадикардия, меньше 60 уд./мин в покое, 8) гипотония при систолическом АД менее 85 мм рт.ст, 9) клинически значимые бронхообструктивные заболевания, 10) атриовентрикулярная блокада II-III степени, 11) невозможность после выписки из стационара продолжить амбулаторное наблюдение в клинике, 12) неспособность понять суть исследования и дать согласие на участие в нём.

Исследование состояло из 2 этапов: стационарного и амбулаторного. После поступления в стационар больные получали стандартную терапию ХСН; проводилось общеклиническое обследование пациентов. После стабилизации состояния больных (отсутствие приступов сердечной астмы/ночной одышки, выраженных периферических отеков и потребности во внутривенном применении диуретиков) и получения информированного согласия участников исследования рандомизированно распределяли в группы лечения карведилолом, бисопрололом или метопрололом. Рандомизацию осуществляли с помощью метода генерации списка случайных чисел (computer-generated list of random numbers). Подбор доз бета-адреноблокаторов осуществляли по общепринятым схемам, сначала в стационаре, далее во время амбулаторного этапа. Кроме того, в начале периода госпитализации, а также через 3 и 6 мес терапии бета-адреноблокаторами оценивались функциональное состояние и качество жизни. Обследование больных включало физикальный осмотр, проведение ЭКГ, рентгенографии органов грудной клетки, ЭхоКГ. Определение стадии и функционального класса ХСН проводилось в соответствии с рекомендациями ОССН [20]. В качестве объективного теста толерантности к физической нагрузке использовали 6‑минутный. Балльную оценку выраженности симптомов ХСН определяли с помощью «Шкалы оценки клинического состояния больного с ХСН» (ШОКС) (модификация Мареева В.Ю., 2000). Для оценки компенсации сахарного диабета использовали показатель гликозилированного гемоглобина (HbA1C).

Титрование доз бета-адреноблокаторов состояло из 2-х этапов.

Во время стационарного этапа  проводилось титрование начальных доз бета-адреноблокаторов; в это время возможно наиболее частое возникновение побочных явлений.

Стартовые дозы препаратов – 1/8 «целевой» дозы: для карведилола 3,125-6,25 мг; 1,25 мг для бисопролола; 6,25-12,5 мг для метопролола.

В дальнейшем проводилось увеличение дозы 1 раз в 2 недели (индивидуально). В условиях стационара было возможным сокращение этого периода до 1 недели при хорошей переносимости препарата и возможности постоянного и тщательного контроля состояния пациента.

Во время амбулаторного этапа осуществлялась связь с пациентом по телефону через 1-2-3 дня после проведенной титрации, выяснялось самочувствие пациента, при необходимости рекомендации давались по телефону [21]. При хорошей переносимости назначенной дозы, отсутствии побочных явлений бета-адреноблокаторов назначалась следующая амбулаторная встреча через 2 недели для повышения дозы препарата. Если через 2 недели увеличение дозы препарата было невозможным в связи с возникновением побочных эффектов бета-адреноблокаторов, титрование откладывалось на 3-4 недели с постоянным амбулаторным контролем за состоянием пациента.

Результаты

В качестве твердых конечных точек исследования оценивалась смертность пациентов за период наблюдения 6 мес и потребность в повторных госпитализациях, как по поводу всех причин, так и усиления симптомов ХСН. При этом под госпитализацией по поводу усиления симптомов ХСН понималась госпитализация, во время которой пациент нуждался хотя бы в однократном внутривенном введении диуретиков.

В группе метопролола умер 1 пациент (5% от числа больных в группе), со слов родственников, внезапно.

Количество повторных госпитализаций по поводу всех причин в группе метопролола составило 16 (80%), в группе бисопролола – 13 (68,4%) и в группе карведилола – 14 (73,6%). В том числе по поводу усиления симптомов ХСН 7 (39%), 6 (32%) и 6 (32%) повторных госпитализаций в группах метопролола, бисопролола и карведилола соответственно. По поводу декомпенсации СД в группе метопролола наблюдалось 6 (33%) госпитализаций, в группах бисопролола и карведилола 5 (26%) и 4 (21%) соответственно. Статистически значимых различий в частоте повторных госпитализаций как по поводу всех причин (χ2=0,187, р=0,91), так и по поводу декомпенсации кровообращения (χ2=0,079, р=0,96) или СД выявлено не было (χ2=0,321, р=0,852).

Поводами для госпитализаций, обусловленных другими причинами, были: в группе метопролола – оперативное вмешательство на органах зрения, обострение хронического пиелонефрита, в группе бисопролола – острое нарушение мозгового кровообращения, гипертонический криз, в группе карведилола – оперативное вмешательство на органах зрения, оперативное лечение мочекаменной болезни, пароксизм мерцательной аритмии.

В каждой группе наблюдения выбыло по 1 больному: в группах метопролола и карведилола по собственному желанию, в группе бисопролола – в связи с усилением симптомов хронической почечной недостаточности.

Результаты анализа динамики функционального состояния, оцениваемого по ФК, ШОКС и 6-мин. тесту с ходьбой представлены в табл. 2 и 3.

Таблица 2. Результаты оценки функционального состояния пациентов по ФК

Методы оценки  качества жизни Группа карведилола Группа бисопролола Группа метопролола
Исх. 3 мес. 6 мес. Исх. 3 мес. 6 мес. Исх. 3 мес. 6 мес.
Функциональный класс ОССН, число больных (%)
Число больных 20 19 19 20 19 19 20 18 18
I — — — — 1 (6) 2 (11) — 1 (6) 2 (12)
II 1 (5) 8 (42) 11 (58) 3 (15) 9 (47) 12 (67) 4 (20) 8 (44) 21 (67)
III 16 (80) 11(58) 8 (42) 15 (75) 9 (47) 5 (22) 14 (70) 9 (50) 4 (21)
IV 3 (15) — — 2 (10) — — 2 (10) — —
Среднее значение ФК 3,1±0,5 2,4±0,8* 2,3±0,7* 3,0±0,5 2,3±0,8* 2,0±0,7* 2,9±0,6 2,4±0,5# 2,1±0,6*

Примечание: *- p<0,001; # — p=0,002 при сравнении исходных данных и результатов через 3 и 6 мес. в каждой группе.

Во всех группах отмечено статистически значимое улучшение функционального состояния. Ни у одного из пациентов не произошло ухудшения ФК за период наблюдения. При множественном межгрупповом сравнении ФК как в начале исследования, так и через 6 мес наблюдения статистически значимых различий выявлено не было.

Анализ динамики состояния больных по шкале ШОКС выявил высоко достоверное улучшение во всех группах наблюдения.

Наибольший прирост дистанции 6-мин. теста с ходьбой наблюдался в группе карведилола (Δ=124,2±42,6м, 95% доверительный интервал (ДИ) от 103,6 до 144,7),

в группах бисопролола и метопролола эта величина составила Δ=98,2±43,2, 95% ДИ от 77,4 до 119,0 и Δ=119,6±52,0, 95% ДИ от 93,8 до 145,5.

Подбор дозы бета-адреноблокаторов проводился индивидуально, при хорошей переносимости титрация могла быть ускорена в связи с высоким АД или тахикардией. В группе карведилола у 4 пациентов была пропущена ступень 6, 25 мг, в группе бисопролола у 13 пациентов была пропущена ступень 3,75 мг, в группе метопролола у 12 пациентов – 37, 5 мг

Таблица 3. Результаты оценки динамики ШОКС и 6-мин. теста с ходьбой.

Методы оценки тяжести СН Группа карведилола (n=19) Группа бисопролола (n=19) Группа

метопролола

(n=18)
Начало исследования
ШОКС 8,1±2,7 6,7±1,8 6,8±1,7
6-мин тест с ходьбой 231,6±79,1 292,1±59,4 289,8±88,6
3 месяца
ШОКС 5,6±1,2* 4,8±1,1* 5,1±1,2*
6-мин тест с ходьбой 312,6±97,0* 368,4±71,2* 369,0±96,1*
6 месяцев
ШОКС 5,2±1,0* 4,4±1,0* 4,4±1,0*
6-мин тест с ходьбой 355,8±80,0* 390,3±66,3* 409,4±90,8*

Примечание: данные представлены как среднее ± стандартное отклонение;

* — p<0,001 при сравнении исходных данных и результатов через 3 и 6 мес в каждой группе.

В группах карведилола и метопролола наблюдались эпизоды гипотонии, определившие максимально переносимую дозу препаратов; в одном случае в группе метопролола пришлось вернуться к предыдущей ступени титрации и уменьшить дозу препарата до 50 мг/сут. В группе карведилола в одном случае у пациента с постоянной формой мерцательной аритмии развилась брадикардия с эпизодами асистолии до 2,7 с и потребовала снижения дозы до 18,75 мг/сут. В группе бисопролола оба случая брадикардии с усилением одышки потребовали снижения дозы препарата до 5 мг/сут. В группе метопролола у одного из пациентов с пароксизмальной формой мерцательной аритмии во время титрации дозы 50 мг произошло восстановление синусового ритма, в дальнейшем из-за склонности к брадикардии эта доза была определена максимально переносимой. Заслуживают внимания, отмеченные у 3 пациентов побочные проявления в группе карведилола: через 5 мин после приема препарата отмечалось ощущение тепла в верхней половине туловища, проходящее самостоятельно через 5-10 мин. Данные проявления свидетельствуют о вазодилатирующем эффекте неселективного альфа1-, бета1-бета2-адреноблокатора карведилола. Побочных эффектов, потребовавших отмены бета-адреноблокаторов, не наблюдалось.

Длительность титрации составила 7,3±3,0 недели в группе карведилола, 6,8±3,1 в группе бисопролола и 7,2±3,9 в группе метопролола. При множественном сравнении различий в длительности титрации бета-адреноблокаторов выявлено не было.

Наибольшее снижение систолического АД через 30 мин происходило в группе бисопролола, а через 2 ч оно было одинаковым в группах бисопролола и метопролола и чуть меньшим в группе карведилола. Снижение диастолического АД было максимальным в группе бисопролола и минимальным в группе карведилола. Что касается ЧСС, уменьшение этого показателя было примерно одинаковым во всех группах в соответствующие временные промежутки, исключая интервал 2 ч в группе бисопролола – наблюдалось уменьшение темпа снижения этого показателя.

При анализе четвертой ступени титрации обращает внимание высокий темп снижения систолического АД в группе карведилола, особенно в течение интервала 30 мин. Снижение диастолического АД в группах карведилола и бисопролола было примерно одинаковым, а в группе метопролола несколько большим, особенно в интервале 1 ч. Темп снижения ЧСС через 1 ч был максимальным в группе метопролола и оставался постоянным в интервале 2 ч, что может свидетельствовать о более выраженном влиянии метопролола тартрата на ЧСС в течение 1-2 ч после приема дозы 100 мг. Уровень снижения ЧСС через 30 мин в группе карведилола превосходил таковой в группе бисопролола и был примерно одинаков при сравнении с группой метопролола. Однако при сравнении снижения ЧСС в интервале 2 ч максимальный темп снижения был выявлен у пациентов группы карведилола.

Через 6 мес терапии во всех трех группах происходило статистически значимое снижение АД и ЧСС, причем в группе карведилола показатели АД в наибольшей степени приближались к целевым при СД (менее 130/80 мм рт.ст.). Следует отметить, что через 6 мес терапии снижение ЧСС было одинаковым во всех группах и составило примерно 20 ударов в минуту.

Применение бета-адреноблокаторов не сопровождалось статистически значимым изменением уровня глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии. Уровни HbA1C в трех группах в начале наблюдения статистически значимо не различались (р=0,950; р=0,170; р=0,171 для групп карведилола и бисопролола, бисопролола и метопролола, карведилола и метопролола соответственно). В дальнейшем происходило увеличение концентрации HbA1C во всех трех группах, достигая статистически значимого различия в группе метопролола, начиная уже с 3 мес наблюдения.

В ходе исследования на фоне 6-месячной терапии бета-адреноблокаторами не было достоверного изменения показателей мочевины, креатинина и холестерина крови. Тем не менее, отмечена тенденция к снижению показателя креатинина в группах карведилола и бисопролола через 6 мес терапии. Как в исходных данных, так и в контрольной точке 6 мес терапии при множественном групповом сравнении достоверных различий выявлено не было. Исследование макро — и микроальбуминурии в изучаемых группах не показало значимого влияния терапии на эти параметры. В группе метопролола отмечено некоторое снижение протеинурии за 6 мес, при этом исходный уровень протеинурии был наиболее высоким в этой группе. После 6 мес терапии различий выявлено не было.

В исследуемых группах пациентов преобладали признаки диастолической дисфункции ЛЖ. Исходно средняя ФВ по группам составила 47,0±11,1, 53,8±9,5 и 50,6±10,1% для карведилола, бисопролола и метопролола соответственно.

После 6-месячного наблюдения в группах карведилола и бисопролола было получено статистически значимое уменьшение показателей гипертрофии ЛЖ. В 1-й группе ТМЖП 1,35±0,20 см и ЗСЛЖ 1,35±0,21 см в начале исследования и 1,25±0,12 и 1,25±0,17 – после; р=0,005 и 0,006 соответственно. Для 2-й группы эти значения составили 1,28±0,23 см и 1,29±0,22 см и через 6 мес 1,09±0,14 и 1,21±0,15 (р=0,004 и 0,041 соответственно). В группе метопролола выявлено достоверное уменьшение толщины ЗСЛЖ: 1,29±0,20 см исходно и 1,20±0,15 после 6 мес терапии (р=0,000), и отмечена тенденция к снижению ТМЖП (0,13±0,06 см исходно и 1,19±0,13, р=0,06).

Статистически значимого влияния терапии карведилолом, бисопрололом и метопрололом на показатели систолической и диастолической функции ЛЖ не отмечено. Однако на фоне использования карведилола по сравнению с другими бета-адреноблокаторами отмечена тенденция к улучшению диастолической функции, что проявлялось в более выраженном увеличении соотношения Е/А. При множественном межгрупповом сравнении как исходных данных, так и результатов через 3 и 6 мес статистически достоверных различий показателей систолической и диастолической функции ЛЖ выявлено не было.

Обсуждение результатов исследования

По результатам исследования за 6 мес наблюдения не было выявлено достоверных различий между наблюдаемыми группами по показателям смертности и потребности в повторных госпитализациях.

Тем не менее, по данным исследования COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial), применение карведилола продемонстрировало статистически незначимое снижение комбинированной конечной точки исследования – общей смертности и госпитализаций по всем причинам: 73,9% в группе карведилола и 76,4% в группе метопролола (ОР=0,94 при 95% ДИ от 0,86 до 1,02; р=0,122). В исследовании COMET преимущество карведилола перед метопрололом складывалось, в основном, из показателя смертности, а степень ее снижения была примерно одинаковой в разных подгруппах больных, в том числе в подгруппе с СД. В нашем исследовании единственный смертельный исход был зарегистрирован в группе метопролола. Наибольшее количество повторных госпитализаций по любым причинам также наблюдалось в группе метопролола (80%), в то время как в группах карведилола и бисопролола отмечалась тенденция к снижению этого показателя (73,6% и 68,4% соответственно).

По поводу декомпенсации СД наименьшее число повторных госпитализаций было зарегистрировано в группе карведилола (21%), наибольшее – в группе метопролола (33%), в группе бисопролола этот показатель составил 26% . Эти результаты могут быть соотнесены с данными исследования GEMINI. В этом исследовании применяли карведилол и метопролола тартрат у больных с СД 2 типа и АГ I-II стадии, в котором было продемонстрировано преимущество карведилола у этой категории больных в отношении контроля уровня глюкозы и улучшения отдельных показателей метаболического синдрома.

Полученные в нашем исследовании данные об улучшении функционального класса ХСН совпадают с результатами других исследований с применением бета-адреноблокаторов у больных с ХСН. В исследовании COMET [22] было выявлено достоверное уменьшение ФК ХСН в среднем от 2,6 до 2,1 в обеих группах бета-адреноблокаторов, включая подгруппы пациентов с СД. По результатам анализа данных исследования CIBIS II в подгруппе больных с СД, также как и в других подгруппах пациентов высокого риска с ХСН, было выявлено достоверное улучшение функционального состояния пациентов наряду с уменьшением смертности от всех причин [23]. Результаты нашего исследования также совпадают с данными исследования Metra M. и соавт.[24], в котором через 15 мес применения карведилола или метопролола происходило достоверное улучшение ФК в обеих группах в среднем на 0,9, а также высоко достоверное увеличение дистанции 6-мин ходьбы в среднем на 63 м в группе метопролола и 46 м в группе карведилола. В исследовании Sanderson J. и соавт. [25] уже через 12 недель терапии карведилолом или метопрололом было достигнуто достоверное улучшение ФК и увеличение дистанции 6-мин. ходьбы.

Полученные нами и другими авторами доказательства улучшения клинического состояния и толерантности к нагрузкам у пациентов с ХСН II-IV ФК и СД 2 типа на фоне терапии бета-адреноблокаторами карведилолом, метопрололом и бисопрололом позволяют сделать вывод о важности этого компонента в комплексной терапии этой группы пациентов. Отсутствие выраженных различий во влиянии трех бета-адреноблокаторов на увеличение дистанции 6-мин. ходьбы и уменьшение функционального класса ХСН подтверждается данными как нашего, так и исследований других авторов.

По данным нашего исследования применение бета-адреноблокаторов карведилола, метопролола и бисопролола в течение 6 мес у пациентов с СД 2 типа и ХСН не сопровождалось статистически значимым изменением уровня глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды. Уровень гликозилированного гемоглобина во всех группах имел тенденцию к увеличению, а группе метопролола это увеличение было статистически значимым уже через 3 мес терапии. Наши результаты могут быть соотнесены с данными исследования GEMINI, в котором применение карведилола сопровождалось статистически незначимым увеличением уровня HbA1C на 0,02±0,04% (95% ДИ от -0,06 до 0,19%; р=0,65), а применение метопролола приводило к статистически значимому повышению уровня HbA1C на 0,15±04% (95% ДИ от 0,08 до 0,22%; р<0,001). Тем не менее, необходимо отметить более высокий уровень HbA1C у больных с ХСН в нашем исследовании как исходно, так и через 6 мес терапии. Согласно критериям компенсации углеводного обмена при СД 2 типа [17], в нашем исследовании около 80% больных (78,9% в группах карведилола и бисопролола и 83,3% в группе метопролола) через 6 мес наблюдения на фоне постоянной терапии под руководством эндокринолога находились в декомпенсированном состоянии, что отражает современное состояние недостаточного контроля гликемии у большинства больных с СД 2 типа [26].

При оценке влияния терапии бета-адреноблокаторами на уровень микроальбуминурии в нашем исследовании статистически значимых различий выявить не удалось. Тем не менее, анализ данных об участниках исследования GEMINI [27] выявил преимущество карведилола по сравнению с метопрололом в профилактике развития микроальбуминурии у больных СД 2-го типа и АГ, что выражалось в относительном снижении уровня альбуминурии на 16 % (при 95% ДИ от 6 до 25%; р=0,003) к концу исследовании в группе карведилола.

По данным российских исследователей [28], при нарастании длительности СД 2 типа происходит достоверное усиление процессов ремоделирования и нарастания диастолической дисфункции сердца. В нашем исследовании показатели систолической и диастолической функций ЛЖ в трех группах терапии бета-адреноблокаторами статистически достоверно не изменялись. Однако отмеченная тенденция к улучшению диастолической функции на фоне использования карведилола, что проявлялось в более выраженном увеличении соотношения Е/А, совпадает с результатами других авторов. В исследовании Palazzuoli A. et al. [29] было показано, что применение карведилола по сравнению с плацебо у больных с дисфункцией ЛЖ уже через 4 мес приводит к статистически значимому улучшению показателей диастолической функции. По данным исследования SWEDIC [30], посвященном оценке влияния карведилола по сравнению с плацебо на диастолическую функцию ЛЖ у больных СН с диастолической дисфункцией, через 6 мес терапии статистической значимости достигло увеличение соотношения Е/А. Этот показатель был признан наиболее полезным для оценки эффективности терапии у этой категории больных. Следует отметить тот факт, что в большинстве исследований, посвященных терапии бета-адреноблокаторами ХСН, участвовали больные с систолической дисфункцией ЛЖ, тогда как на практике преобладает диастолическая и систоло-диастолическая дисфункция ЛЖ, а при СД диастолическая дисфункция может быть главной причиной развития ХСН. Результаты нашего исследования еще раз отражают реальную картину поражения миокарда при СД.

Полученные данные о влиянии карведилола на диастолическую функцию ЛЖ и углеводный обмен доказывают особые свойства карведилола, которые могут быть особенно полезны при лечении ХСН, развившейся на фоне СД 2 типа.

Выводы

  1. Применение бета-адреноблокаторов при лечении больных с ХСН и СД 2 типа сопровождается статистически значимым улучшением функционального состояния пациентов, улучшением переносимости физической нагрузки и качества жизни.
  2. Применение бета-адреноблокаторов в лечении ХСН у больных СД 2 типа сопровождалось статистически значимым снижением АД и ЧСС. В группе карведилола через 6 мес терапии показатели АД в наибольшей степени приближались к целевым для больных с СД 2 типа.
  3. Применение бета-адреноблокаторов карведилола, метопролола и бисопролола в течение 6 мес у пациентов с СД 2 типа и ХСН не сопровождалось статистически значимым изменением уровня глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды. Уровень гликозилированного гемоглобина во всех группах имел тенденцию к увеличению, а группе метопролола это увеличение было статистически значимым.

Литература

  1. Lloyd-Jones D.M., Larson M.G., Leip E.P., et al. Lifetime risk for developing congestive heart failure. The Framingham Heart Study. Circulation 2002;106: 3068—3072.
  2. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России – опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? Сердечная недостаточность 2003. т.4,№1:9—11.
  3. Campbell D.J. Heart failure: how can we prevent the epidemic? MJA 2003;179:422—425.
  4. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т и др. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН (ЭПОХА ХСН). Сердечная недостаточность 2003; т.4,№1:17—18.
  5. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН). Сердечная недостаточность 2004;т.5,№1:4—7.
  6. Мареев В.Ю. Фармакотерапия сердечной недостаточности при сахарном диабете. Сердечная недостаточность 2003; т.4, №1:50—51.
  7. Дедов И.И. Диабет как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечная недостаточность 2003. т. 4, № 1(17):15—16.
  8. Bonow R.O., Gheorghiade M. The diabetes epidemic: a national and global crisis. Am J Med 2004;116 issue 5(suppl 1):2—10.
  9. Donelly R., Emslie-Smith A.M., Gardner I.D., Morris A.D. ABC of arterial and venous disease.Vascular complications of diabetes. BMJ 2000;320:1062—1066
  10. Сахарный диабет 2 типа как сердечно-сосудистое заболевание. Клиническая фармакология и терапия 2001.т.10,№4:7—13.
  11. Nathan D.M, Meigs J., Singer D.E. The epidemiology of cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: how sweet it is…or is it? Lancet 1997;350(suppl 1):SI4—SI9.
  12. Woodfield S.L., Lundergan C.F., Reiner J.S., et al. Angiographic findings and outcome in diabetic patients treated with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: the GUSTO-1 experience. J Am Coll Cardiol 1996;28:1661—1669.
  13. Paty B.W. Managing myocardial infarction in the diabetic patient. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29:831—842.
  14. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН. Сердечная недостаточность 2003;т.4,№6:276—297.
  15. Gustafsson I., Torp-Pedersen C., Kober L., et al. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril on mortality and morbidity in diabetic patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction (Trace Study). J Am Coll Cardiol 1999;34:83—89.
  16. Yusuf S., Sleight P., Pogue J., et al. Effects of an angiotensin-converting inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145—153.
  17. Krum H., Gilbert R.E. Demographics and concomitant disorders in heart failure. Lancet 2003;362:147—158.
  18. Packer M., Coats A.J., Fowler M.B., et al., for the Carvedilol Randimized Cumulative Survival Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344:1651—1658.
  19. Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T., et al. Effect of carvedilol on left ventricular dysfunction and mortality in diabetic versus non-diabetic patients with ischaemic or non-ischaemic dilated cardiomyopathy. Circulation 1996;94:I-664.
  20. Классификация ХСН ОССН 2002. Сердечная недостаточность 2003; т.4, №2:88—89.
  21. Гиляревский С.Р. Эффективность и безопасность наблюдения за кардиологическими больными с помощью телефонных контактов. Кардиология 2004;44:101—105.
  22. Torp-Pedersen C., Poole-Wilson P. A., Swedberg K. et al. Effects of Metoprolol and Carvedilol on Cause-Specific Mortality and Morbidity in Patients With Chronic Heart Failure – COMET. Am Heart J 2005;149:370—376.
  23. Erdmann E., Lechat P., Verkenne P. Results from post-hoc analyses of the CIBIS II trial: effect of bisoprolol in high-risk patient groups with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001;3:469—479.
  24. Metra М., Giubbini R., Nodari S.,et al. Differential Effects of ß-Blockers in Patients With Heart Failure. Circulation 2000;102:546.
  25. Sanderson J.E., Chan S.K., Yip G., Yeung L.Y., Chan K.W., Raymond K., Woo K.S. Beta-blockade in heart failure: a comparison of carvedilol with metoprolol. J Am Coll Cardiol 1999;34:1522—1528.
  26. Koro C.E., Bowlin S.J., Bourgeois N., Fedder D.O. Glycemic control from 1988 to 2000 among diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report. Diabetes Care 2004; 27:17—20.
  27. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E., et al. Differential effects of β-blockers on Albuminuria in patients With Type 2 Diabetes. Hypertension 2005;46:1309—1315.
  28. Трельская Н.Ю. Структурно-функциональные показатели сердца при сахарном диабете 2 типа. Автореф. дис. канд. мед. наук: 20.10.04/ Урал. Гос. Мед. Академия. Екатеринбург, 2004, 24 с.
  29. Palazzuoli A., Carrera A., Calabria P., et al. Effects of carvedilol therapy on restrictive diastolic filling pattern in chronic heart failure. Am Heart J 2004;27: 17—20.
  30. Bergstrom A., Andersson B., Edner M., Nylander E., Persson H., Dahlstrom U. Effect of carvedilol on diastolic function in patients with diastolic heart failure and preserved systolic function. Results of the Swedish Doppler-echocardiographic study (SWEDIC). Eur J Heart Fail 2004;6: 453—461.