Связь между применением нестероидных противовоспалительных средств и риском развития острого инфаркта миокарда в реальной клинической практике: результаты мета-анализа индивидуальных данных о больных

Источник: Bally M., Dendukuri N., Rich B., et al. Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. BMJ. 2017 May 9;357:j1909.

ИДУ     — индивидуальные данные об участниках

НПВС  — нестероидные противовоспалительные средства

ОИМ   — острый инфаркт миокарда

ССЗ     — сердечно-сосудистые заболевания

Предпосылки к выполнению исследования

Считается, что применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) может увеличивать риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ). В ходе выполнения РКИ трудно оценить риск развития ОИМ за счет НПВС в связи с ограниченной выборкой. В РКИ НПВС не включали больных с очень высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или диагностированным ССЗ. Сетевой мета-анализ РКИ для оценки влияния приема НПВС на риск ОИМ проводился для увеличения статистической мощности, но результаты прямых и непрямых сравнений применения НПВС и плацебо оставались неточными, а в некоторых случаях не позволяли сделать определенный вывод.

Результаты РКИ PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen; n=24 081)[1] в определенной степени уменьшили недостаток информации о связи между приемом НПВС и риском развития ОИМ. В ходе выполнения прием умеренных доз целекоксиба был не менее безопасен по влиянию на риск смерти от осложнений ССЗ, а также частоту развития несмертельного ИМ или несмертельного инсульта по сравнению с применением ибупрофена и напроксена у больных с артритом и умеренным риском развития осложнений ССЗ. Однако результаты исследования PRECISION стали основанием для сомнений в том, что прием всех селективных ингибиторов циклоксигеназы-2 приводит к такому же увеличению риска, как прием рофекоксиба, а также сомнений в более высокой безопасности применения напроксена.

Цель исследования

Оценить временные факторы между началом применения наиболее часто назначаемых НПВС и риском развития ОИМ, а также влияние доз НПВС и продолжительности длительного применения таких НПВС.

Материл и методы анализа

Анализировали исследования, основанные на базах данных здравоохранения Канады и Европейских стран. Удовлетворявшие критериям включения обсервационные исследования выполнялись с использованием компьютеризированных баз данных, отражающих назначения и медицинскую информацию о больных пожилого возраста в общей популяции. Для включения в анализ в исследованиях должна была специально оцениваться частота развития ОИМ, а также должны были изучаться как селективные ингибиторы циклоксигеназы-2 (включая рофекоксиб), так и стандартные НПВС, и сравниваться частота развития неблагоприятных исходов у применявших и не применявших НПВС, что позволяло выполнить анализ зависимости эффекта от времени и минимизировать влияние систематических ошибок, обусловленных действием  вмешивающихся факторов и неточностью классификации исходов. Обобщенную оценку риска развития неблагоприятных исходов рассчитывали с помощью стандартизованных ОШ развития первого ОИМ после включения в исследование для каждой категории применения НПВС в день развития изучаемого неблагоприятного исхода (дата развития ОИМ для больных, принимавших НПВС, и соответствующая дата у лиц контрольной группы) по сравнению с отсутствием применения в течение предшествующего года. Кроме того, с этой же целью рассчитывали апостериорную вероятность развития ОИМ.

Основные результаты

В целом в анализ были включены данные о 446 763 участниках, в том числе 61 460 больных с ОИМ.

  • Прием НПВС в любой дозе в течение 1 недели, 1 мес или более 1 мес сопровождалось увеличением риска развития ОИМ.
  • При приеме НПВС в течение 1—7 дней вероятность увеличения риска развития ОИМ возрастала (апостериорная вероятности ОШ более 1,0) и достигала для применения целекоксиба и ибупрофена 92 и 97% соответственно, а для применения диклофенака, напроксена и рофекоксиба 99%.
  • Соответствующие ОШ составляли для целекоксиба 1,24 (при 95% ДИ от 0,91 до 1,82), для ибупрофена — 1,48 (при 95% ДИ от 1,00 до 2,26), для диклофенака — 1,50 (при 95% ДИ от 1,06 до 2,04), для напроксена — 1,53 (при 1,07 до 2,33) и для рофекоксиба 1,58 (при 95% ДИ от 1,07 до 2,17).

Более высокий риск развития ОИМ отмечался при применении более высоких доз НПВС. При применении НПВС в течение более 1 мес риск не превышал таковой при менее продолжительном приеме.

Выводы

Прием всех НПВС, включая напроксен, сопровождался увеличением риска развития ОИМ. Риск развития ОИМ при применении целекоксиба был сопоставим с таковым при приеме стандартных НПВС и ниже, чем при применении рофекоксиба. Риск развития ОИМ был наиболее высоким в течение первого месяца после начала приема НПВС и при использовании более высоких доз.

Вопросы и комментарии

  1. Каковы наиболее важные результаты исследования FOURIER?

Результаты мета-анализа индивидуальных данных об участниках (ИДУ) обсервационных исследований, в который были включены данные о 61 460 больных, перенесших ОИМ в, свидетельствовали о том, что в условиях реальной клинической практики применение НПВС сопровождается статистически значимым увеличением риска развития ОИМ.

  1. Для каких препаратов, относящихся к классу НПВС, была установлена связь с увеличением риска развития ОИМ?

Такая связь была установлена для всех стандартных НПВС, включая напроксен. Результаты мета-анализа свидетельствовали о том, что прием целекоксиба не сопровождается более высоким риском развития ОИМ по сравнению со стандартными НПВС; причет такой риск при использовании целекоксиба меньше по сравнению с таковым при приеме рофекоксиба.

  1. Насколько быстро увеличивался риск развития ОИМ после начала применения НПВС?

Риск развития ОИМ быстро увеличивался уже в течение первой недели после начала применения НПВС. Прием высокой дозы НПВС в период между 8 и 30 днем после начала терапии сопровождался наиболее высоким риском развития ОИМ в случае применения ибупрофена, напроксена и рофекоксиба в дозах, превышающих 1200, 750 и 25 мг в сутки соответственно. 

  1. Сохранялось ли увеличение риска развития ОИМ при более длительном применении НПВС?

При более длительном приеме НПВС (в течение более 30 дней) не было отмечено связи с увеличением риска развития ОИМ. По мнению авторов мета-анализа, такие результаты могли быть обусловлены большей настороженностью по поводу развития ОИМ в ранние сроки после начала приема НПВС. Количественные различия между НПВС по влиянию на уровень артериального давления или функцию почек могли, по крайней мере отчасти, обусловливать снижение такой настороженности при более длительном периоде терапии.

  1. Чем отличалось влияние приема рофекоксиба от применения других НПВС на риск развития ОИМ?

Полученные результаты позволяют предположить, что риск развития ОИМ, связанный с приемом рофекоксиба превышает таковой при применении других НПВС. Такие данные позволяют объяснить, почему впервые внимание на риск развития ОИМ при использовании НПВС было обращено в ходе выполнения исследований рофекоксиба. Причем результаты данного мета-анализа позволяют предположить менее высокий риск развития ОИМ при применении других НПВС.

  1. Что можно отнести к положительным характеристикам данного мета-анализа?

Мета-анализ индивидуальных данных об участниках исследований имеет некоторые преимущества, состоящие, в первую очередь, в увеличении согласованности используемых определений интенсивности и длительности действия (т.е. экспозиции) исследуемого вмешательства, что позволяет достичь более устойчивого учета вмешивающихся факторов и вариабельности экспозиции вмешательства и самих вмешивающихся факторов в ходе наблюдения [2]. По мнению авторов мета-анализа, включение в него данных о большой группе лиц, которые были получены в административных или медицинских базах данных, можно считать новым подходом к выполнению мета-анализа с использованием индивидуальных данных участников исследований, который выполняется для оценки побочных эффектов лекарственных препаратов. Использование подробных данных об участниках исследований позволяет обеспечить более всестороннюю оценку приемлемости обобщения результатов исследований, что невозможно добиться при включении в мета-анализ только суммарные данные об участниках исследований [3]. Гармонизация данных позволяла уменьшить выраженность систематической ошибки, обусловленной недостатками классификации интенсивности и длительности действия НПВС. Кроме того, за счет выделения строго определенных периодов после начала приема НПВС позволяло выявить последующее действие такого фактора, как снижение настороженности по поводу связи между приемом НПВС и риском развития ОИМ, а также установить влияние доз препаратов и продолжительности их применения на риск развития ОИМ. 

  1. Какие основные недостатки данное мета-анализа можно отметить?

Данному исследованию присущи недостатки, характерные для всех исследований, которые основываются на анализе баз данных, так как как данные о выдачи препарата или его назначении может недостаточно точно отражать его реальный прием. Особенно это касается данных о применении ибупрофена в связи с его широкой доступность и возможностью приобретения без рецепта, а также в связи с тем, что указание на прием “по потребности” чаще отмечалось для случаев использования ибупрофена по сравнению с другими НПВС. По мнению авторов мета-анализа, к неучтенным вмешивающимся факторам, которые могли повлиять на его результаты, можно отнести влияние НПВС на уровень артериального давления и функцию почек. Причем вероятность систематической ошибки может увеличиваться в ходе наблюдения при увеличении продолжительности приема НПВС, так что ОШ развития ОИМ в течение более 30 дней могли быть недооценены вследствие систематической ошибки.

  1. Каковы отличия данного исследования от ранее выполненных исследований и мета-анализов?

Для включения исследование PRECISION больные должны были регулярно ежедневно принимать НПВС по поводу артрита, а дозы принимаемого ибупрофена и напроксена были высокими (в среднем 2045±246 и 852±103 мг в сутки). В то же время допустимые дозы целекоксиба (в среднем доза достигала 209±37 мг в сутки) соответствовала нижней и средней части терапевтического диапазона доз. Результаты мета-анализа, основанного на учете ИДУ исследований, которые были получены в базах данных здравоохранения, в целом соответствуют основным выводам исследования PRECISION о том, что при использовании изученных доз НПВС применение целекоксиба не менее безопасно по сравнению с приемом ибупрофена и напроксена по влиянию на риск развития осложнений ССЗ [1]. Как и результаты данного мета-анализа, в ходе выполнения исследования не была получена информация, которая позволяла бы предположить о более высокой безопасности напроксена по сравнению с другими НПВС.

Данные о суммарном риске развития ОИМ при использовании НПВС в ходе выполнения плацебо-контролируемых РКИ, были получены в 2 сетевых мета-анализах, один из них включал обобщенные данные об участниках исследования [4], а другой основывался на ИДУ [5]. Результаты большого числа прямой оценки НПВС в ходе выполнения плацебо контролируемых РКИ свидетельствуют об отсутствии влияния приема напроксена на риск развития ОИМ у больных с болезнью Альцгеймера или высоким риском ее развития [4]. Однако низкая приверженность к терапии, распространенная у таких больных [6], могла приводить к недооценке эффектов приема напроксена в ходе выполнения мета-анализа РКИ. При выполнении сетевого мета-анализа РКИ с использованием ИДУ риск развития ОИМ не оценивался отдельно для определенных ингибиторов ЦОГ-2 [5]. В то же время результаты данного мета-анализа свидетельствуют о том, что применение рофекоксиба и целекоксиба может по-разному влиять на риск развития ОИМ, что совпадает с результатами исследования PRECISION о безопасности приема целекоксиба [1].

Рассчитанный в ходе выполнения мета-анализа обсервационных исследований SOS (Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory) [7], риск развития ОИМ в целом был меньше, чем риск, рассчитанный в данном мета-анализе. Следует отметить, что при выполнении мета-анализа SOS, основанного на общих данных об участниках исследований, для включения в анализ не использовали определенные ограничения, основанные на оценке качества исследований, и в такой анализ было включено несколько исследований, на результаты которых могли повлиять систематические ошибки, связанные с различием в точности или полноте воспоминаний о прошлых событиях в исследованиях случай—контроль [8, 9]; систематической ошибкой, обусловленной назначением исследуемого препарата в разные сроки периода наблюдения, в когортных исследованиях [10], а также систематические ошибки в исследованиях, в которых сравнивали эффекты применения НПВС в настоящее время и в недавнем прошлом [11, 12] ,  и в исследованиях с оценкой эффектов применения НПВС в настоящее время, но использованием отдаленного периода между развитием исхода и применением препарата [13, 14]. 

  1. Какие имеются еще доказательные данные об увеличении риска развития ОИМ при применении рофекоксиба?

По данным наиболее крупного исследования по оценке эффектов применения рофекоксиба (по 25 мг в сутки) по сравнению с плацебо APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) [15], отношение риска развития ОИМ в группе рофекоксиба в период между рандомизацией и 14-м днем после прекращения терапии достигало 2,65 (при 95% ДИ от 1,21 до 5,75). Результаты сетевого мета-анализа РКИ, выполненного S. Trelle и соавт.[4] свидетельствовали о том, что ОР развития ОИМ при использовании рофекоксиба (в любой суточной дозе) по сравнению с плацебо достигал 2,12 (при 95% ДИ от 1,26 до 3,56). В ходе выполнения данного мета-анализа ИДУ риск развития ОИМ при применении рофекоксиба в 5 группах , соответствующих определенной категории терапии, был меньше по сравнению с таковым в исследовании APPROVe и сетевом мета-анализе S. Trelle и соавт.

  1. Как можно еще раз коротко сформулировать основные результаты данного мета-анализа ИДУ?

Мета-анализ, включающий ИДУ (n=446 763, в том числе 61 460 случаев ОИМ) представляет собой самое крупное исследование по оценке связи между применением НПВС и риском развития ОИМ. По мнению авторов мета-анализа, поскольку он был выполнен с использованием ИДУ, наблюдавшихся в условиях реальной практики, полученные результаты можно распространять на широкий круг лиц. К положительным характеристикам мета-анализа следует отнести его актуальность; высокую статистическую мощность, обусловленное большой выборкой; использование приемлемых методов оценки экспозиции НПВС, а также распределениями апостериорной вероятности с непосредственным информированием клинической практики.

Таким образом, по сравнению с лицами, не применяющими НПВС в течение предшествующего года, прием всех исследуемых НПВС, включая напроксен, сопровождается увеличением риска развития ОИМ. Риск развития ОИМ при использовании целекоксиба не превышал таковой при применении других НПВС и был ниже, чем при приеме рофекоксиба. Учитывая, что риск развития ОИМ начинает увеличиваться в течение первой недели после начала приема НПВС и достигает максимума в течение первого месяца при использовании высоких доз, при назначении таких средств следует сопоставлять риск и пользу от приема НПВС, особенно в случае использования высоких доз.

Литература

  1. Nissen S.E., Yeomans N.D., Solomon D.H., et al. PRECISION Trial Investigators. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med 2016;375:2519—2529.
  2. Debray T.P., Moons K.G., van Valkenhoef G., et al. GetReal Methods Review Group. Get real in individual participant data (IPD) meta-analysis: a review of the methodology. Res Synth Methods 2015;6:293—309. 

  3. Warren F.C., Abrams K.R., Golder S., Sutton A.J. Systematic review of methods used in meta-analyses where a primary outcome is an adverse or unintended event. BMC Med Res Methodol 2012;12:64.
  4. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S., et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011;342:c7086.
  5. Bhala N., Emberson J., Merhi A., et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013;382:769—779.
  6. Steering Committee of the Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT). Statement for communication to the FDA Arthritis Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. 18 February 2005. Available at: https://jhuccs1.us/adapt/pdf%20documents/FDA%20ADAPT%20 STATEMENT_web%20posting.pdf. Last accessed December 13, 2015.
  7. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B., et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013;22:559—570.
  8. Bueno H., Bardají A., Patrignani P., et al. Spanish Case-Control Study to Assess NSAID-Associated ACS Risk Investigators. Use of non-steroidal antiinflammatory drugs and type-specific risk of acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2010;105:1102—1106.
  9. Kimmel S.E., Berlin J.A., Reilly M., et al. Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocardial infarction. Ann Intern Med 2005;142:157—164.
  10. Mamdani M., Rochon P., Juurlink D.N., et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly. Arch Intern Med 2003;163:481—486.
  11. Graham D.J., Campen D., Hui R., et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005;365:475—481
  12. van der Linden M.W., van der Bij S., Welsing P., et al. The balance between severe cardiovascular and gastrointestinal events among users of selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 2009;68:668—673.
  13. Abraham N.S., El-Serag H.B., Hartman C., et al. Cyclooxygenase-2 selectivity of non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of myocardial infarction and cerebrovascular accident. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:913—924.
  14. Hippisley-Cox J., Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005;330:1366.
  15. Baron J.A., Sandler R.S., Bresalier R.S., et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial. Lancet 2008;372:1756—1764.