Сравнительная эффективность приема питавастатина и правастатина у взрослых больных с ВИЧ-1 инфекцией и дислипидемией: результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования INTREPID

Источник: Aberg J.A., Sponseller C.A., Ward D.J., et al. Pitavastatin versus pravastatin in adults with HIV-1 infection and dyslipidaemia (INTREPID): 12 week and 52 week results of a phase 4, multicentre, randomised, double-blind, superiority trial. Lancet HIV. 2017 Apr 13. doi: 10.1016/S2352-3018(17)30075-9. [Epub ahead of print]

АРТ                — антиретровирусная терапия

ВИЧ               — вирус иммунодефицита человека

ВИЧ-1                        — вирус иммунодефицита человека 1-го типа

ЛПВП                        — липопротеины высокой плотности

ЛПНП                        — липопротеины низкой плотности

НЯ                  — нежелательные явления

РНК                — рибонуклеиновая кислота

СД                  — сахарный диабет

С-РБ               — С-реактивный белок

ССЗ                — сердечно-сосудистые заболевания

ХС                  — холестерин

ХС не-ЛПВП — концентрация ХС липопротеинов всех типов, кроме ЛПВП

HbA1c             — гликированный гемоглобин

Предпосылки к проведению исследования

  • У лиц с инфекцией, обусловленной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), имеется повышенный риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с серонегативными взрослыми лицами.
  • Лечение дислипидемии с помощью статинов у больных с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) может быть затруднено в связи с увеличением вероятности лекарственных взаимодействий вследствие конкурирующего взаимодействия метаболизма с помощью P450 между статинами и часто применяемыми антиретровирусными средствами.
  • Известно, что первичный метаболизм питавастатина и правастатина не зависит от цитохрома P450.

Цель исследования

Сравнить безопасность и эффективность применения питавастатина и правастатина у взрослых лиц с ВИЧ, у которых имеется дислипидемия.

Структура исследования

Многоцентровое двойное слепое двойное плацебо-контролируемое РКИ IV фазы; продолжительность наблюдения 52 нед.

Больные

В исследование включались больные 18—70 лет, у которых применялась антиретровирусная терапия (АРТ) в течение не менее 6 мес до рандомизации, причем такая терапия должна была быть стабильной в течение 3 мес до рандомизации в отсутствие предполагаемого изменения в течение первых 12 нед после начала исследования. Кроме того, для включения в исследования в течение не менее 3 мес до рандомизации число CD4 должно было быть не менее 200 клеток/мкл, а уровень рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ-1 менее 200 копий в 1 мл крови. В исследование не включали больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией или любым заболеванием, приводящим к вторичной дислипидемии, а также больных, у которых было указание на непереносимость статинов, сахарный диабет — СД (или при концентрации глюкозы в крови по данным первого обследования более 6,9 ммоль/л) или наличие коронарной болезни сердца. Подробно исходные характеристики участников исследования представлены в таблице.

Вмешательство

После завершения вводного 4-недельного периода, в течение которого больные придерживались стабильного рекомендуемого рациона питания с ограничением жиров и холестерина. После завершения такого периода и фазы вымывания ранее принимаемого статина требовалось подтверждение наличия дислипидемии, которую диагностировали при концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови натощак в диапазоне от 3,4 до 5,7 ммоль/л при уровне триглицеридов не более 4,5 ммоль/л. Применение дарунавира не допускалось в связи с имеющимися данными об увеличении 81% площади под кривой концентрация—время для правастатина при сочетанном использовании таких препаратов, но если была необходимость в терапии дарунавиром, рекомендовали прием правастатина в минимально необходимой дозе.

Больных распределяли в группу приема питавастатина по 4 мг 1 раз (группа питавастатина) в день или группу приема правастатина по 40 мг 1 раз в сутки. Эффективность терапии оценивали в течение первых 12 нед после рандомизации, а безопасность в ходе выполнение продленного периода, которые продолжался в течение последующих 40 нед. Была выбрана максимальная доза питавастатина 4 мг на основании ранее полученных данных о минимальном влиянии такой дозы на концентрацию лопинавира и ритонавира в крови по данным фармакокинетических исследований [1]. В ходе выполнения этого же исследования были отмечены статистически незначимые изменения фармакокинетических показатели и общая концентрация питавастатина [1]. В группе активного контроля была выбрана доза правастатина 40 мг, так как такая начальная доза рекомендуется и одобрена экспертами Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, а применение правастатина считается обоснованным для лечения дислипидемии у больных с ВИЧ [2]. Оба препарата принимали утром независимо от приема пищи.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель эффективности: изменение концентрации ХС ЛПНП в крови в процентах в течение первых 12 нед после начала исследования. Дополнительные показатели, оцениваемые через 52 нед после начала исследования: концентрация в крови ХС ЛПНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, соотношение концентрации общего ХС и ХС ЛПВП, концентрация ХС липопротеинов всех типов, кроме ЛПВП (ХС не-ЛПВП), соотношение ХС не-ЛПВП и ХС ЛПВП, концентрация аполипопротеина А1, аполипопротеина В, соотношение аполипопротеина В и аполипопротеина А1, концентрация окисленного ЛПНП, высокочувствительного С-реактивного белка (С-РБ) и частота достижения целевого уровня ХС ЛПНП в крови.

Целевой уровень ХС ЛПНП при первом обследовании рассчитывали для каждого больного на основании оценки риска развития коронарной болезни сердца с помощью Фремингемкого калькулятора риска; кроме того, у каждого больного оценивали возможность достижения целевой концентрации ХС ХЛПН через 12 и 52 нед.  

Эффективность терапии, основанной на применении ритонавиром, оценивали с помощью основного показателя в ходе выполнения поискового анализа. С помощью вторичного анализа оценивали влияние сопутствующей терапии эфавиренза на выраженность снижения уровня ХС ЛПНП в крови. Кроме оценки доли больных, у которых развились нежелательные явления (НЯ), заранее определенные показатели безопасности включали такие показатели, как изменение числа CD4 клеток в крови, уровень РНК ВИЧ-1, концентрация глюкозы в крови натощак и уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). Предполагалось также измерение концентрации инсулина в крови натощак, но такой показатель предполагалось оценивать в ходе выполнения поискового анализа и его оценку проводили с помощью модифицированного анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение. В ходе выполнения такого же вторичного анализа оценивали изменения показателя инсулинорезистентности, оцениваемого с помощью специального индекса HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance) и количественного индекса контроля чувствительности к инсулину QUICKI (quantitative insulin-sensitivity check index).

Результаты

В период между 23 февраля 2011 г. и 29 марта 2013 г. в целом было обследовано 594 больных. После предварительного обследования в исследование было включено 252 больных (средний возраст 50 лет; 86% мужчины): в группу питавастатина и группу правастатина по 126 больных. Средняя продолжительность ВИЧ инфекции достигала 12,6±7,5 года. При рандомизации вирусный гепатит В и С имелся примерно у 10% больных. О приеме нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы сообщили 92, 54 и 40% больных соответственно. В целом 224 больных участвовали в исследовании в течение первых 12 нед и 190 больных продолжили участие в исследовании в течение 52 нед после рандомизации. В ранние сроки после начала исследования в группе питавастатина и группе правастатина прекратили участие в нем 21 и 28% больных соответственно. Прекращение участия в исследовании было обусловлено развитием НЯ у 12 больных (у 6 больных в каждой группе).

Снижение концентрации ХС ЛПНП было статистически значимо более выраженным в группе питавастатина по сравнению с группой правастатина: такое снижение через 12 нед достигало 31,1 и 20,9% соответственно (различие между группами –9,8% при 95% ДИ от –13,8 до –5,9%); причем такие преимущества применения питавастатина сохранялись в течение 52 нед. Через 52 нед среднее различие эффекта терапии, которую рассчитывали с помощью метода наименьших квадратов, достигала –8,4% (при 95% ДИ от –13,1 до –3,6%). Различия между группами оставалось статистически значимым после учета таких факторов, как исследовательский центр, наличие инфекции вирусного гепатита В или С, а также применения эфавиренза или ритонавира.

После 12 и 52 нед терапии снижение концентрации ХС не-ЛПВП и аполипопротеина В было статистически значимо более выраженным при применении питавастатина по сравнению с правастатином. Кроме того, более благоприятные эффекты применения питавастатина по сравнению с правастатином отмечались и по влиянию на такие показатели, как концентрация общего ХС, соотношение концентрации аполипопротеина В и аполипопротеина А1, а также соотношение концентрации общего ХС и ХС ЛПВП. Через 12 нед прием питавастатина по сравнению с правастатином приводил к статистически значимо более выраженному снижению соотношения уровня в крови ХС не-ЛПВП и ХС ЛПВП и окисленного ЛПНП, но различия между группами по таким показателям не были устойчивыми в течение 52 нед. Не было статистически значимых различий между группами по изменению таких показателей, как концентрация аполипопротеина А1, триглицеридов, ХС ЛПВП или высокочувствительного С-РБ как через 12 и 52 нед.

В группе питавастатина по сравнению с группой правастатина было больше больных, у которых был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП в крови, через 12 и 52 нед. Через 12 нед целевая концентрация ХС ЛПНП в крови в группе питавастатина и группе правастатина была достигнута у 87 и 66% больных соответственно (ОШ=3,3 при 95% ДИ от 1,7 до 6,3; p=0,0002). В каждой группе у одного больного не были выполнены обоснованные анализы концентрации ХС ЛПНП в крови и, следовательно, невозможно было оценить их результаты. Сходные результаты отмечались через 52 нед: в группе питавастатина и группе правастатина целевой концентрации ХС ЛПНП в крови был достигнут у 82 и 66% больных соответственно (ОШ=2,4 при 95% ДИ от 1,2 до 4,6; p=0,0123). У 2 больных в группе питавастатина не были доступны результаты анализа концентрации ХС ЛПНП в крови через 52 нед по данным модифицированного анализы, выполненного исходя их допущения, что все больные получили назначенное лечение. 

Результаты сравнения уровня в крови концентрации глюкозы в крови натощак или HbA1c в течение 52 нед свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий как в группе питавастатина, так и группе правастатина, и ни в одном случае после рандомизации не сообщалось о патологическом повешении концентрации глюкозы в крови натощак или HbA1c, которые бы считались НЯ, обусловленными развившимися в период применения исследуемых препаратов. Ни в одной из групп не отмечалось статистически значимых изменений концентрации инсулина в крови натощак; показателя инсулинорезистентности, оцениваемого с помощью специальных индексов HOMA-IR и QUICKI.

Не было отмечено статистически значимых различий между группами по числу клеток CD4 или уровню РНК ВИЧ-1 через 52 нед. Через 52 нед вирологическая недостаточность (РНК ВИЧ-1 более 200 копий в 1 мл крови и увеличение более, чем на 2 копии на 1 мл по сравнению с исходным уровнем) в группе питавастатина и группе правастатина отмечалось у 3 и 5% больных соответственно в отсутствие статистически значимых различий между группами. Увеличение нагрузки РНК ВИЧ-1 сопровождалось развитием НЯ, развившимися в период лечения, у 2% больных в каждой группе, но ни в одном случае такие НЯ не считались обусловленными применением исследуемых препаратов. У одного больного в группе питавастатина, у которого было снижение числа клеток CD4 сообщалось о развитии НЯ в период применения терапии, но, по мнению исследователя, такое НЯ не было обусловлено приемом исследуемых препаратов.

Выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП в каждой группе было сходным у больных, применявших или не применявших эфавиренз. Через 12 и 52 нед концентрация ХС ЛПНП в крови у больных, применявших эфавиренз, в группе питавастатина снижалась на 32 и 31% соответственно, а в группе правастатина на 18,6 и 19,2% соответственно. Через 12 и 52 нед концентрация ХС ЛПНП в крови у больных, не применявших эфавиренз, в группе питавастатина снижалась 30,5 и 28,9%, а в группе правастатина на 22,4 и 21,3% соответственно. Сходно, на выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП ни в одной из групп не влияла сопутствующая терапия ритонавиром (через 12 нед в группе питавастатина и группе правастатина ритонавир применяли 31 и 36% больных соответственно, а через 52 нед 28 и 26% больных соответственно. Через 52 нед концентрация ХС ЛПНП в крови снижалась в группе питавастатина при использовании ритонавира и в его отсутствие на 26,6 и 31,4% соответственно, а в группе правастатина на 18,3 и 21,8% соответственно. Однако объем выборок при выполнении такого анализа был небольшим, а исследование не имело достаточной статистической мощности для точного выявления небольших различий между группами лечения. 

В период применения исследуемых препаратов в группе питавастатина и группе правастатина НЯ развились у 68 и 70% больных соответственно. Большая часть таких НЯ была слабо- или умеренно выраженной (в целом у 60 и 29% больных соответственно). В группе питавастатина наиболее частым НЯ была диарея (у 10% больных), а в группе правастатина инфекция верхних отделов дыхательных путей. Миалгия в каждой группе развилась у 2% больных и в каждой группе у 1% больных развитие такого НЯ стало основанием для стойкого прекращения применения исследуемого препарата. НЯ, развившиеся в период приема исследуемых препаратов, в группе питавастатина и группе правастатина отмечались у 13 и 10% соответственно. Ни одно из НЯ, связанных с применением исследуемого препарата, в группе питавастатина не развилось более, чем у 2 больных, а в группе правастатина более, чем у 3 больных. В группе питавастатина 11 НЯ, развившихся в период применения исследуемого препарата, отмечались у 6% больных (дефект межпредсердной перегородки, хроническая обструктивная болезнь легких, боли в грудной клетке, дивертикулит, фистула между тонким кишечником и мочевым пузырем, гастроэнтерит, вирусных гастроэнтерит, герпетический дерматит, множественные переломы костей, дыхательная недостаточность и преходящее нарушение мозгового кровообращения), а в группе правастатина 4 НЯ развились у 2% больных (острое нарушение мозгового кровообращения, артериосклероз коронарной артерии, инфаркт миокарда и кровоизлияние в мышцы). Ни в одном случае тяжелые НЯ не развивались более, чем у одного больного и, по мнению исследователя, не было случаев развития тяжелых НЯ, связанных с применением исследуемого препарата. Одно тяжелое НЯ (острое нарушение мозгового кровообращения ишемической природы в группе правастатина) стало причиной стойкого прекращения приема исследуемого препарата. Смертельных исходов в ходе выполнения исследования не было.

Вывод

Результаты исследования INTREPID подтверждают обоснованность рекомендаций по применению питавастатина в качестве препарата первого ряда для лечения дислипидемии у больных с ВИЧ.

Вопросы и комментарии

  1. Каковы основные результаты исследования INTREPID и чем они отличаются от результатов исследований по сравнительной оценке применения питавастатина и правастатина у лиц с дислипидемией в общей популяции?

Результаты исследования INTREPID свидетельствуют о более выраженном снижении концентрации ХС ЛПНП в крови при использовании питавастатина по сравнению с правастатином (различие между группами по этому показателю достигало 8—10%) У больных с ВИЧ, что совпадает с данными, ранее полученными при сравнении эффектов питавастатина и правастатина у больных с дислипидемией в общей популяции [3, 4]. Кроме того, прием питавастатина приводил к более выраженному положительному изменению уровня других атерогенных липидов или липопротеинов, включая концентрацию ХС не-ЛПВП и аполипопротеина В, но в отсутствие различий между группами по выраженности изменений концентрации триглицеридов или ХС ЛПВП.

  1. Насколько устойчивыми были достигнутые через 12 нед терапии преимущества применения питавастатина по сравнению с правастатином по влиянию на уровень липидов в крови?

Положительные изменения уровня липидов в крови, достигнутые через 12 нед терапии сохранялись до 52 нед, а результаты дополнительных анализов подтвердили такие данные.

  1. Изменялась ли концентрация С-РБ в крови в ходе выполнения исследования и на что могут указывать данные о динамики уровня этого показателя?

При включении в исследование в обеих группах отмечалась высокая концентрация С-РБ в крови, превышающая 2 мг/л, но как прием питавастатина, так и правастатина ни через 12 нед, ни через 52 нед не приводил к статистически значимому снижению его уровня. По мнению авторов данного исследования, полученные результаты указывают на обоснованность рекомендаций о том, что С-РБ не следует считать полезным маркером риска развития осложнений ССЗ или показателям для оценки ответной реакции на применение статинов у больных с ВИЧ инфекцией [5, 6].

  1. Ухудшались ли показатели течения ВИЧ инфекции при использовании питавастатина или правастатина?

В ходе выполнения исследования не было отмечено статистически значимых различий между группами по числу клеток CD4 или уровню РНК ВИЧ-1 в крови через 52 нед после рандомизации. Кроме того, частота развития вирологической недостаточности была сходной в обеих группах. Более того, отсутствовали статистически значимые изменения показателей безопасности терапии статинами при ее кратковременном и более длительном применении в отсутствие непредполагаемых на основании ранее выполненных исследований данных о безопасности приема питавастатина [3, 4, 7]. Следует отметить, что в целом менее 5% больных стойко прекратили прием исследуемых препаратов из-за развития НЯ.

  1. Отмечались ли в ходе выполнения исследования лекарственные взаимодействие между применяемыми статинами и антиретровирусной терапией?

Несмотря на то, что нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, по-видимому, не взаимодействуют со статинами, применение отдельных ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, включая эфавиренз, приводит к изменению концентрации статинов в крови [5]. Ранее было установлено, что применение эфавиренза приводит к увеличению площади под кривой концентрация —время для питавастатина на 11%, а также к повышению его максимальной концентрации в крови на 20% [8], но в отсутствие необходимости коррекции дозы питавастатина [6, 7]. Известно, что площадь под кривой концентрация—время для правастатина снижается на 40% при сочетанном применении с эфавирензом [9], причем считается обоснованным подбор дозы (с увеличением дозы, не превышающей максимальной рекомендуемой дозы) в зависимости от ответной реакции уровня липидов в крови [5]. В ходе выполнения исследования INTREPID не допускался подбор дозы статинов в связи с необходимостью использования плацебо. Следовательно, исключалась любая систематическая ошибка, и был выполнен вторичный анализ для оценки влияния применения эфавиренза (как в виде монотерапии, так и комбинированной терапии) на концентрацию ХС ЛПНП. Результаты такого анализа свидетельствовали о том, что применение эфавиренза не влияет в целом на выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП в крови у больных, принимающих правастатина, а также подтверждают данные, полученные в ранее выполненных исследованиях, о статистически значимом снижении концентрации ХС ЛПНП через 12 и 52 нед терапии.

  1. Почему в ходе выполнения данного исследования в качестве ингибитора протеаз наиболее часто использовался ритонавир?

Частое использование ритонавира в качестве ингибитора протеаз в ходе выполнения исследования INTREPID, по мнению его авторов, представляется обоснованным, так как ритонавир усиливает фармакокинетику других препаратов, относящихся к АРТ. Учитывая наличие общих путей метаболизма (CYP3A4), ритонавир и другие ингибиторы протеаз могут увеличивать концентрацию в крови некоторых статинов. Метаболизм ни питавастатина, ни правастатина не зависит от ферментной системы CYP450 [5, 7]. Не отмечено статистически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении питавастатина и атазанавира [7], а также комбинированного препарата, содержащего лопинавир и ритонавир [1, 7] или комбинированного препарата, содержащего дарунавир и ритонавир [7, 8, 10] , в отсутствие необходимости в коррекции доз [5—7]. В ходе выполнения исследования INTREPID выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП была сходной у больных, применявших и не применявших ритонавир, и отражала выраженность такого снижения в целом у всех участников исследования.

  1. Какие еще средства усиливают фармакокинетику антиретровирусных препаратов?

В отличие от ритонавира, препарат кобицистат, усиливающий фармакологические эффекты АРТ, не проявляет активности против ВИЧ и не оказывает влияния на изоферменты CYP2C8 или CYP2C9 [11]. Однако, сходно с ритонавиром, кобицистат представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и его применение приводит к увеличению концентрации в крови определенных средств, относящихся к АРТ, включая ингибитор интегразы элвитегравир. Можно предполагать, что использование элвитегравира приведет к увеличению концентрации статинов в крови, которое обусловлено участием в его метаболизме цитохрома P450. Поскольку метаболизм питавастатина не зависит от ферментной системы цитохрома P450, можно предполагать отсутствие его взаимодействия с кобицистатом. Однако такая гипотеза должна быть подтверждена результатами клинического исследования. 

  1. Оказывал ли прием исследуемых статинов диабетогенное действие?

Имеются данные о том, что диабетогенное действие статинов зависит как от использования определенного препарата, так и его дозы [12, 13]. Такие данные привлекают внимание, поскольку лица, инфицированные ВИЧ, имеют повышенный риск развития нарушений метаболизма глюкозы [14]. Ранее сообщалось о том, что прием розувастатина по 10 мг 1 раз в сутки сопровождается увеличением показателей резистентности к инсулину, особенно индекса HOMA-IR, который в течение 48 нед терапии увеличивался на 78% и сохранялся повышенным до 96 недели [15]. В ходе выполнения исследования INTREPID не было отмечено статистически значимых изменений каких-либо гликемических индексов при длительном наблюдении (через 52 нед) ни в группе питавастатина, ни в группе правастатина. Ранее были получены данные об отсутствии статистически значимого влияния приема питавастатина на концентрацию глюкозы в крови у больных с СД 2-го типа в анамнезе [16]. Таким образом, такие данные, а также результаты одного мета-анализа [17], включавшего ранее выполненные исследования, свидетельствуют о том, что применение питавастатина не оказывает влияния на показатели метаболизма глюкозы или частоту развития новых случаев СД.

  1. Какие можно отметить положительные характеристики данного исследования?

Исследование INTREPID представляет собой единственное двойное слепое РКИ исследование по оценке эффектов применения одного статина по сравнению с активным контролем у больных с хронической инфекцией ВИЧ-1 и дислипидемией. Более того, как указывалось ранее, в ходе выполнения исследования допускалось в качестве сопутствующей терапии использование всех средств АРТ, кроме ингибитора протеаз дарунавира, а для оценки безопасности и эффективности терапии в отдаленные сроки после начала терапии у таких больных с хроническим заболеванием продолжительность наблюдения достигала 52 нед.   

  1. Какие можно выделить недостатки данного исследования?

Учитывая выбор правастатина в качестве активного препарата сравнения, не допускалось использования АРТ с помощью дарунавира, что было обусловлено ранее полученными данными фармакокинетических исследований об увеличении экспозиции правастатина при сочетанном применении с дарунавиром. По мнению авторов исследования, было бы оптимальным использование всех препаратов АРТ для дальнейшего подтверждения отсутствия клинически значимых лекарственных взаимодействий со сложными режимами применения лекарств для лечения ВИЧ инфекции.

Кроме того, в соответствии с протоколом исследования, влияние терапии на метаболизм глюкозы оценивали с помощью заранее определенного показателя безопасности концентрации инсулина в крови натощак, но специальные индексы резистентности к инсулину HOMA-IR и QUICKI рассчитывали в ходе выполнения вторичного анализа. По мнению авторов данного исследования, статистически незначимые изменения показателей оценки метаболизма глюкозы недостаточно информативны для анализа в группе у лиц с высоким риском развития нарушения толерантности к глюкозе и СД.

  1. Как можно коротко суммировать результаты исследования INTREPID?

У лиц с ВИЧ инфекцией имеется повышенный риск развития осложнений ССЗ по сравнению с серонегативными лицами и врачи все чаще сталкиваются с проблемой влияния на такие факторы риска, как дислипидемия и резистентность к инсулину, в такой популяции. В ходе выполнения исследования INTREPID были получены данные о том, что применение питавастатина по 4 мг 1 раз в сутки по сравнению с правастатином по 40 мг 1 раз в сутки приводит к статистически значимо более выраженному снижению концентрации атерогенных липидов в отсутствие статистически значимых изменений показателей метаболизма глюкозы и резистентности к инсулину. Однако, по мнению авторов данного исследования, требуются дополнительные исследования для более полной оценки риска развития осложнений, обусловленных атеросклерозом у больных с ВИЧ инфекцией. В настоящее время продолжается исследование REPRIEVE, цель которого состоит в оценке эффективности приема питавастатина по 4 мг по сравнению с терапевтическим изменением образа жизни в течение 6 лет для первичной профилактики осложнений ССЗ, а также в оценке влияния исследуемых вмешательств на концентрацию в крови специфических для ВИЧ инфекции маркеры активации иммунной системы и воспаления и изменение сосудов.

Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование

Характеристика Группа питавастатина 4 мг (n=126) Группа правастатина 40 мг (n=126)
Возраст, годы 50,1±7,5 49,2±8,7
Мужской пол, число больных (в %) 84 88
Определенная расовая принадлежность, число больных (в %):
европеоидная 85 76
негроидная 13 18
другая 2 6
Индекс массы тела, кг/м2 27,2±4,5 28,2±4,9
Наличие вирусного гепатита В или С, число больных (в %) 10 10
Число клеток CD4 в 1 мкл 648,5±246,8 563,7±211,3
Уровень РНК ВИЧ-1, число копий в 1 мл 16±2 13±2
Риск развития КБС в течение 10 лет по Фремингемской шкале 6,6±5,1

 

 6,4±4,8

 
Концентрация С-РБ, мг/л 4±8,4 5,5±14,3
Уровень HbA1c, % 5,4±0,4 5,5±0,4
Концентрация инсулина в крови натощак, мкМЕ/л 12,3±9,3 13,5±9,1
Значения определенных индексов резистентности к инсулину, баллы:
HOMA-IR 2,9±2,4 3,3±2,4
QUICKI 0,3±0,0 0,3±0
Концентрация определенных липидов в крови:
ХС ЛПНП, ммоль/л 4 ±0,7 4±0,6
аполипопротеин В, г/л 1,2±0,2 1,3±0,2
общий ХС, ммоль/л 6,2±0,8 6,2±0,8
триглицериды, ммоль/л 2±1,1 1,9±0,8
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,3±0,4 1,3±0,3
ХС не-ЛПВП, ммоль/л 4,9±0,8 4,9±0,8
аполипопротеин А1, г/л 1,4±0,3 1,4±0,2
окисленные ЛПНП, ед/л 64,7±17,2 70,2±20

Примечание. * — данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, если не указано другое. РНК — рибонуклеиновая кислота, ВИЧ-1 — вирус иммунодефицита человека 1-го типа; КБС — коронарная болезнь сердца; HOMA-IR — Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance; QUICKI — quantitative insulin-sensitivity check index; ХС — холестерин; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липпопротеины высокой плотности; ХС не-ЛПВП — концентрация ХС липопротеинов всех типов, кроме ЛПВП.

Литература

  1. Morgan R.E., Campbell S.E., Suehira K., et al. Effects of steady-state lopinavir/ritonavir on the pharmacokinetics of pitavastatin in healthy adult volunteers. J Acquir Immune Defic Syndr 2012;60:158—164.
  2. Aberg J.A., Gallant J.E., Ghanem K.G., et al. Primary care guidelines for the management of persons infected with HIV: 2013 update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014;58:e1—34.
  3. Stender S., Budinski D., Gosho M., Hounslow N. Pitavastatin shows greater lipid-lowering efficacy over 12 weeks than pravastatin in elderly patients with primary hypercholesterolaemia or combined (mixed) dyslipidaemia. Eur J Prev Cardiol 2013;20:40—53.
  4. Sponseller C.A., Morgan R.E., Kryzhanovski V.A., et al. Comparison of the lipid-lowering effects of pitavastatin 4 mg versus pravastatin 40 mg in adults with primary hyperlipidemia or mixed (combined) dyslipidemia: a phase IV, prospective, US, multicenter, randomized, double-blind, superiority trial. Clin Ther 2014;36:1211—1222.
  5. Myerson M., Malvestutto C., Aberg J.A. Management of lipid disorders in patients living with HIV. J Clin Pharmacol 2015;55:957—974.
  6. Jacobson T.A., Maki K.C., Orringer C.E., et al, on behalf of the NLA Expert Panel. National lipid association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 2. J Clin Lipidol 2015;9(suppl):S1—122. e1.
  7. Kowa Pharmaceuticals America, Inc and Eli Lilly and Company. LIVALO [package insert]. Montgomery, AL: Kowa Pharmaceuticals America, Inc, and Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; October, 2013.
  8. Malvestutto C.D., Ma Q., Morse G.D., Underberg J.A., Aberg J.A. Lack of pharmacokinetic interactions between pitavastatin and efavirenz or darunavir/ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;67:390—396.
  9. Gerber J.G., Rosenkranz S.L., Fichtenbaum C.J., et al, for the AIDS Clinical Trials Group A5108 Team. Effect of efavirenz on the pharmacokinetics of simvastatin, atorvastatin, and pravastatin: results of AIDS Clinical Trials Group 5108 Study.J Acquir Immune Defic Syndr 2005;39:307—312.
  10. Yu C.Y., Campbell S.E., Sponseller C.A., et al. Steady-state pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and pitavastatin when co-administered to healthy adult volunteers. Clin Drug Investig 2014;34:475—482.
  11. Nathan B., Bayley J., Waters L., Post F.A. Cobicistat: a novel pharmacoenhancer for co-formulation with HIV protease and integrase inhibitors. Infect Dis Ther 2013;2:111—122.
  12. Preiss D., Seshasai S.R., Welsh P., et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011;305:2556—2564.
  13. Navarese E.P., Buffon A., Andreotti F., et al. Meta-analysis of impact of different types and doses of statins on new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2013;111:1123—1130.
  14. Galescu O., Bhangoo A., Ten S. Insulin resistance, lipodystrophy and cardiometabolic syndrome in HIV/AIDS. Rev Endocr Metab Disord 2013;14:133—140.
  15. Erlandson K.M., Jiang Y., Debanne S.M., McComsey G.A. Rosuvastatin worsens insulin resistance in HIV-infected adults on antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2015;61:1566—1572.
  16. Gumprecht J., Gosho M., Budinski D., Hounslow N. Comparative long-term efficacy and tolerability of pitavastatin 4 mg and atorvastatin 20–40 mg in patients with type 2 diabetes mellitus and combined (mixed) dyslipidaemia. Diabetes Obes Metab 2011;13:1047—1055.
  17. Vallejo-Vaz A.J., Kondapally Seshasai S.R., Kurogi K., et al. Effect of pitavastatin therapy on glucose, HbA1c and incident of diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials in individuals without diabetes. Atherosclerosis 2015;241:409—418.