Источник: Aberg J.A., Sponseller C.A., Ward D.J., et al. Pitavastatin versus pravastatin in adults with HIV-1 infection and dyslipidaemia (INTREPID): 12 week and 52 week results of a phase 4, multicentre, randomised, double-blind, superiority trial. Lancet HIV. 2017 Apr 13. doi: 10.1016/S2352-3018(17)30075-9. [Epub ahead of print]
АРТ — антиретровирусная терапия
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ВИЧ-1 — вирус иммунодефицита человека 1-го типа
ЛПВП — липопротеины высокой плотности
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
НЯ — нежелательные явления
РНК — рибонуклеиновая кислота
СД — сахарный диабет
С-РБ — С-реактивный белок
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ХС — холестерин
ХС не-ЛПВП — концентрация ХС липопротеинов всех типов, кроме ЛПВП
HbA1c — гликированный гемоглобин
Предпосылки к проведению исследования
- У лиц с инфекцией, обусловленной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), имеется повышенный риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с серонегативными взрослыми лицами.
- Лечение дислипидемии с помощью статинов у больных с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) может быть затруднено в связи с увеличением вероятности лекарственных взаимодействий вследствие конкурирующего взаимодействия метаболизма с помощью P450 между статинами и часто применяемыми антиретровирусными средствами.
- Известно, что первичный метаболизм питавастатина и правастатина не зависит от цитохрома P450.
Цель исследования
Сравнить безопасность и эффективность применения питавастатина и правастатина у взрослых лиц с ВИЧ, у которых имеется дислипидемия.
Структура исследования
Многоцентровое двойное слепое двойное плацебо-контролируемое РКИ IV фазы; продолжительность наблюдения 52 нед.
Больные
В исследование включались больные 18—70 лет, у которых применялась антиретровирусная терапия (АРТ) в течение не менее 6 мес до рандомизации, причем такая терапия должна была быть стабильной в течение 3 мес до рандомизации в отсутствие предполагаемого изменения в течение первых 12 нед после начала исследования. Кроме того, для включения в исследования в течение не менее 3 мес до рандомизации число CD4 должно было быть не менее 200 клеток/мкл, а уровень рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ-1 менее 200 копий в 1 мл крови. В исследование не включали больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией или любым заболеванием, приводящим к вторичной дислипидемии, а также больных, у которых было указание на непереносимость статинов, сахарный диабет — СД (или при концентрации глюкозы в крови по данным первого обследования более 6,9 ммоль/л) или наличие коронарной болезни сердца. Подробно исходные характеристики участников исследования представлены в таблице.
Вмешательство
После завершения вводного 4-недельного периода, в течение которого больные придерживались стабильного рекомендуемого рациона питания с ограничением жиров и холестерина. После завершения такого периода и фазы вымывания ранее принимаемого статина требовалось подтверждение наличия дислипидемии, которую диагностировали при концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови натощак в диапазоне от 3,4 до 5,7 ммоль/л при уровне триглицеридов не более 4,5 ммоль/л. Применение дарунавира не допускалось в связи с имеющимися данными об увеличении 81% площади под кривой концентрация—время для правастатина при сочетанном использовании таких препаратов, но если была необходимость в терапии дарунавиром, рекомендовали прием правастатина в минимально необходимой дозе.
Больных распределяли в группу приема питавастатина по 4 мг 1 раз (группа питавастатина) в день или группу приема правастатина по 40 мг 1 раз в сутки. Эффективность терапии оценивали в течение первых 12 нед после рандомизации, а безопасность в ходе выполнение продленного периода, которые продолжался в течение последующих 40 нед. Была выбрана максимальная доза питавастатина 4 мг на основании ранее полученных данных о минимальном влиянии такой дозы на концентрацию лопинавира и ритонавира в крови по данным фармакокинетических исследований [1]. В ходе выполнения этого же исследования были отмечены статистически незначимые изменения фармакокинетических показатели и общая концентрация питавастатина [1]. В группе активного контроля была выбрана доза правастатина 40 мг, так как такая начальная доза рекомендуется и одобрена экспертами Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, а применение правастатина считается обоснованным для лечения дислипидемии у больных с ВИЧ [2]. Оба препарата принимали утром независимо от приема пищи.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной показатель эффективности: изменение концентрации ХС ЛПНП в крови в процентах в течение первых 12 нед после начала исследования. Дополнительные показатели, оцениваемые через 52 нед после начала исследования: концентрация в крови ХС ЛПНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, соотношение концентрации общего ХС и ХС ЛПВП, концентрация ХС липопротеинов всех типов, кроме ЛПВП (ХС не-ЛПВП), соотношение ХС не-ЛПВП и ХС ЛПВП, концентрация аполипопротеина А1, аполипопротеина В, соотношение аполипопротеина В и аполипопротеина А1, концентрация окисленного ЛПНП, высокочувствительного С-реактивного белка (С-РБ) и частота достижения целевого уровня ХС ЛПНП в крови.
Целевой уровень ХС ЛПНП при первом обследовании рассчитывали для каждого больного на основании оценки риска развития коронарной болезни сердца с помощью Фремингемкого калькулятора риска; кроме того, у каждого больного оценивали возможность достижения целевой концентрации ХС ХЛПН через 12 и 52 нед.
Эффективность терапии, основанной на применении ритонавиром, оценивали с помощью основного показателя в ходе выполнения поискового анализа. С помощью вторичного анализа оценивали влияние сопутствующей терапии эфавиренза на выраженность снижения уровня ХС ЛПНП в крови. Кроме оценки доли больных, у которых развились нежелательные явления (НЯ), заранее определенные показатели безопасности включали такие показатели, как изменение числа CD4 клеток в крови, уровень РНК ВИЧ-1, концентрация глюкозы в крови натощак и уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). Предполагалось также измерение концентрации инсулина в крови натощак, но такой показатель предполагалось оценивать в ходе выполнения поискового анализа и его оценку проводили с помощью модифицированного анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение. В ходе выполнения такого же вторичного анализа оценивали изменения показателя инсулинорезистентности, оцениваемого с помощью специального индекса HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance) и количественного индекса контроля чувствительности к инсулину QUICKI (quantitative insulin-sensitivity check index).
Результаты
В период между 23 февраля 2011 г. и 29 марта 2013 г. в целом было обследовано 594 больных. После предварительного обследования в исследование было включено 252 больных (средний возраст 50 лет; 86% мужчины): в группу питавастатина и группу правастатина по 126 больных. Средняя продолжительность ВИЧ инфекции достигала 12,6±7,5 года. При рандомизации вирусный гепатит В и С имелся примерно у 10% больных. О приеме нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы сообщили 92, 54 и 40% больных соответственно. В целом 224 больных участвовали в исследовании в течение первых 12 нед и 190 больных продолжили участие в исследовании в течение 52 нед после рандомизации. В ранние сроки после начала исследования в группе питавастатина и группе правастатина прекратили участие в нем 21 и 28% больных соответственно. Прекращение участия в исследовании было обусловлено развитием НЯ у 12 больных (у 6 больных в каждой группе).
Снижение концентрации ХС ЛПНП было статистически значимо более выраженным в группе питавастатина по сравнению с группой правастатина: такое снижение через 12 нед достигало 31,1 и 20,9% соответственно (различие между группами –9,8% при 95% ДИ от –13,8 до –5,9%); причем такие преимущества применения питавастатина сохранялись в течение 52 нед. Через 52 нед среднее различие эффекта терапии, которую рассчитывали с помощью метода наименьших квадратов, достигала –8,4% (при 95% ДИ от –13,1 до –3,6%). Различия между группами оставалось статистически значимым после учета таких факторов, как исследовательский центр, наличие инфекции вирусного гепатита В или С, а также применения эфавиренза или ритонавира.
После 12 и 52 нед терапии снижение концентрации ХС не-ЛПВП и аполипопротеина В было статистически значимо более выраженным при применении питавастатина по сравнению с правастатином. Кроме того, более благоприятные эффекты применения питавастатина по сравнению с правастатином отмечались и по влиянию на такие показатели, как концентрация общего ХС, соотношение концентрации аполипопротеина В и аполипопротеина А1, а также соотношение концентрации общего ХС и ХС ЛПВП. Через 12 нед прием питавастатина по сравнению с правастатином приводил к статистически значимо более выраженному снижению соотношения уровня в крови ХС не-ЛПВП и ХС ЛПВП и окисленного ЛПНП, но различия между группами по таким показателям не были устойчивыми в течение 52 нед. Не было статистически значимых различий между группами по изменению таких показателей, как концентрация аполипопротеина А1, триглицеридов, ХС ЛПВП или высокочувствительного С-РБ как через 12 и 52 нед.
В группе питавастатина по сравнению с группой правастатина было больше больных, у которых был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП в крови, через 12 и 52 нед. Через 12 нед целевая концентрация ХС ЛПНП в крови в группе питавастатина и группе правастатина была достигнута у 87 и 66% больных соответственно (ОШ=3,3 при 95% ДИ от 1,7 до 6,3; p=0,0002). В каждой группе у одного больного не были выполнены обоснованные анализы концентрации ХС ЛПНП в крови и, следовательно, невозможно было оценить их результаты. Сходные результаты отмечались через 52 нед: в группе питавастатина и группе правастатина целевой концентрации ХС ЛПНП в крови был достигнут у 82 и 66% больных соответственно (ОШ=2,4 при 95% ДИ от 1,2 до 4,6; p=0,0123). У 2 больных в группе питавастатина не были доступны результаты анализа концентрации ХС ЛПНП в крови через 52 нед по данным модифицированного анализы, выполненного исходя их допущения, что все больные получили назначенное лечение.
Результаты сравнения уровня в крови концентрации глюкозы в крови натощак или HbA1c в течение 52 нед свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий как в группе питавастатина, так и группе правастатина, и ни в одном случае после рандомизации не сообщалось о патологическом повешении концентрации глюкозы в крови натощак или HbA1c, которые бы считались НЯ, обусловленными развившимися в период применения исследуемых препаратов. Ни в одной из групп не отмечалось статистически значимых изменений концентрации инсулина в крови натощак; показателя инсулинорезистентности, оцениваемого с помощью специальных индексов HOMA-IR и QUICKI.
Не было отмечено статистически значимых различий между группами по числу клеток CD4 или уровню РНК ВИЧ-1 через 52 нед. Через 52 нед вирологическая недостаточность (РНК ВИЧ-1 более 200 копий в 1 мл крови и увеличение более, чем на 2 копии на 1 мл по сравнению с исходным уровнем) в группе питавастатина и группе правастатина отмечалось у 3 и 5% больных соответственно в отсутствие статистически значимых различий между группами. Увеличение нагрузки РНК ВИЧ-1 сопровождалось развитием НЯ, развившимися в период лечения, у 2% больных в каждой группе, но ни в одном случае такие НЯ не считались обусловленными применением исследуемых препаратов. У одного больного в группе питавастатина, у которого было снижение числа клеток CD4 сообщалось о развитии НЯ в период применения терапии, но, по мнению исследователя, такое НЯ не было обусловлено приемом исследуемых препаратов.
Выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП в каждой группе было сходным у больных, применявших или не применявших эфавиренз. Через 12 и 52 нед концентрация ХС ЛПНП в крови у больных, применявших эфавиренз, в группе питавастатина снижалась на 32 и 31% соответственно, а в группе правастатина на 18,6 и 19,2% соответственно. Через 12 и 52 нед концентрация ХС ЛПНП в крови у больных, не применявших эфавиренз, в группе питавастатина снижалась 30,5 и 28,9%, а в группе правастатина на 22,4 и 21,3% соответственно. Сходно, на выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП ни в одной из групп не влияла сопутствующая терапия ритонавиром (через 12 нед в группе питавастатина и группе правастатина ритонавир применяли 31 и 36% больных соответственно, а через 52 нед 28 и 26% больных соответственно. Через 52 нед концентрация ХС ЛПНП в крови снижалась в группе питавастатина при использовании ритонавира и в его отсутствие на 26,6 и 31,4% соответственно, а в группе правастатина на 18,3 и 21,8% соответственно. Однако объем выборок при выполнении такого анализа был небольшим, а исследование не имело достаточной статистической мощности для точного выявления небольших различий между группами лечения.
В период применения исследуемых препаратов в группе питавастатина и группе правастатина НЯ развились у 68 и 70% больных соответственно. Большая часть таких НЯ была слабо- или умеренно выраженной (в целом у 60 и 29% больных соответственно). В группе питавастатина наиболее частым НЯ была диарея (у 10% больных), а в группе правастатина инфекция верхних отделов дыхательных путей. Миалгия в каждой группе развилась у 2% больных и в каждой группе у 1% больных развитие такого НЯ стало основанием для стойкого прекращения применения исследуемого препарата. НЯ, развившиеся в период приема исследуемых препаратов, в группе питавастатина и группе правастатина отмечались у 13 и 10% соответственно. Ни одно из НЯ, связанных с применением исследуемого препарата, в группе питавастатина не развилось более, чем у 2 больных, а в группе правастатина более, чем у 3 больных. В группе питавастатина 11 НЯ, развившихся в период применения исследуемого препарата, отмечались у 6% больных (дефект межпредсердной перегородки, хроническая обструктивная болезнь легких, боли в грудной клетке, дивертикулит, фистула между тонким кишечником и мочевым пузырем, гастроэнтерит, вирусных гастроэнтерит, герпетический дерматит, множественные переломы костей, дыхательная недостаточность и преходящее нарушение мозгового кровообращения), а в группе правастатина 4 НЯ развились у 2% больных (острое нарушение мозгового кровообращения, артериосклероз коронарной артерии, инфаркт миокарда и кровоизлияние в мышцы). Ни в одном случае тяжелые НЯ не развивались более, чем у одного больного и, по мнению исследователя, не было случаев развития тяжелых НЯ, связанных с применением исследуемого препарата. Одно тяжелое НЯ (острое нарушение мозгового кровообращения ишемической природы в группе правастатина) стало причиной стойкого прекращения приема исследуемого препарата. Смертельных исходов в ходе выполнения исследования не было.
Вывод
Результаты исследования INTREPID подтверждают обоснованность рекомендаций по применению питавастатина в качестве препарата первого ряда для лечения дислипидемии у больных с ВИЧ.
Вопросы и комментарии
- Каковы основные результаты исследования INTREPID и чем они отличаются от результатов исследований по сравнительной оценке применения питавастатина и правастатина у лиц с дислипидемией в общей популяции?
Результаты исследования INTREPID свидетельствуют о более выраженном снижении концентрации ХС ЛПНП в крови при использовании питавастатина по сравнению с правастатином (различие между группами по этому показателю достигало 8—10%) У больных с ВИЧ, что совпадает с данными, ранее полученными при сравнении эффектов питавастатина и правастатина у больных с дислипидемией в общей популяции [3, 4]. Кроме того, прием питавастатина приводил к более выраженному положительному изменению уровня других атерогенных липидов или липопротеинов, включая концентрацию ХС не-ЛПВП и аполипопротеина В, но в отсутствие различий между группами по выраженности изменений концентрации триглицеридов или ХС ЛПВП.
- Насколько устойчивыми были достигнутые через 12 нед терапии преимущества применения питавастатина по сравнению с правастатином по влиянию на уровень липидов в крови?
Положительные изменения уровня липидов в крови, достигнутые через 12 нед терапии сохранялись до 52 нед, а результаты дополнительных анализов подтвердили такие данные.
- Изменялась ли концентрация С-РБ в крови в ходе выполнения исследования и на что могут указывать данные о динамики уровня этого показателя?
При включении в исследование в обеих группах отмечалась высокая концентрация С-РБ в крови, превышающая 2 мг/л, но как прием питавастатина, так и правастатина ни через 12 нед, ни через 52 нед не приводил к статистически значимому снижению его уровня. По мнению авторов данного исследования, полученные результаты указывают на обоснованность рекомендаций о том, что С-РБ не следует считать полезным маркером риска развития осложнений ССЗ или показателям для оценки ответной реакции на применение статинов у больных с ВИЧ инфекцией [5, 6].
- Ухудшались ли показатели течения ВИЧ инфекции при использовании питавастатина или правастатина?
В ходе выполнения исследования не было отмечено статистически значимых различий между группами по числу клеток CD4 или уровню РНК ВИЧ-1 в крови через 52 нед после рандомизации. Кроме того, частота развития вирологической недостаточности была сходной в обеих группах. Более того, отсутствовали статистически значимые изменения показателей безопасности терапии статинами при ее кратковременном и более длительном применении в отсутствие непредполагаемых на основании ранее выполненных исследований данных о безопасности приема питавастатина [3, 4, 7]. Следует отметить, что в целом менее 5% больных стойко прекратили прием исследуемых препаратов из-за развития НЯ.
- Отмечались ли в ходе выполнения исследования лекарственные взаимодействие между применяемыми статинами и антиретровирусной терапией?
Несмотря на то, что нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, по-видимому, не взаимодействуют со статинами, применение отдельных ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, включая эфавиренз, приводит к изменению концентрации статинов в крови [5]. Ранее было установлено, что применение эфавиренза приводит к увеличению площади под кривой концентрация —время для питавастатина на 11%, а также к повышению его максимальной концентрации в крови на 20% [8], но в отсутствие необходимости коррекции дозы питавастатина [6, 7]. Известно, что площадь под кривой концентрация—время для правастатина снижается на 40% при сочетанном применении с эфавирензом [9], причем считается обоснованным подбор дозы (с увеличением дозы, не превышающей максимальной рекомендуемой дозы) в зависимости от ответной реакции уровня липидов в крови [5]. В ходе выполнения исследования INTREPID не допускался подбор дозы статинов в связи с необходимостью использования плацебо. Следовательно, исключалась любая систематическая ошибка, и был выполнен вторичный анализ для оценки влияния применения эфавиренза (как в виде монотерапии, так и комбинированной терапии) на концентрацию ХС ЛПНП. Результаты такого анализа свидетельствовали о том, что применение эфавиренза не влияет в целом на выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП в крови у больных, принимающих правастатина, а также подтверждают данные, полученные в ранее выполненных исследованиях, о статистически значимом снижении концентрации ХС ЛПНП через 12 и 52 нед терапии.
- Почему в ходе выполнения данного исследования в качестве ингибитора протеаз наиболее часто использовался ритонавир?
Частое использование ритонавира в качестве ингибитора протеаз в ходе выполнения исследования INTREPID, по мнению его авторов, представляется обоснованным, так как ритонавир усиливает фармакокинетику других препаратов, относящихся к АРТ. Учитывая наличие общих путей метаболизма (CYP3A4), ритонавир и другие ингибиторы протеаз могут увеличивать концентрацию в крови некоторых статинов. Метаболизм ни питавастатина, ни правастатина не зависит от ферментной системы CYP450 [5, 7]. Не отмечено статистически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении питавастатина и атазанавира [7], а также комбинированного препарата, содержащего лопинавир и ритонавир [1, 7] или комбинированного препарата, содержащего дарунавир и ритонавир [7, 8, 10] , в отсутствие необходимости в коррекции доз [5—7]. В ходе выполнения исследования INTREPID выраженность снижения концентрации ХС ЛПНП была сходной у больных, применявших и не применявших ритонавир, и отражала выраженность такого снижения в целом у всех участников исследования.
- Какие еще средства усиливают фармакокинетику антиретровирусных препаратов?
В отличие от ритонавира, препарат кобицистат, усиливающий фармакологические эффекты АРТ, не проявляет активности против ВИЧ и не оказывает влияния на изоферменты CYP2C8 или CYP2C9 [11]. Однако, сходно с ритонавиром, кобицистат представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и его применение приводит к увеличению концентрации в крови определенных средств, относящихся к АРТ, включая ингибитор интегразы элвитегравир. Можно предполагать, что использование элвитегравира приведет к увеличению концентрации статинов в крови, которое обусловлено участием в его метаболизме цитохрома P450. Поскольку метаболизм питавастатина не зависит от ферментной системы цитохрома P450, можно предполагать отсутствие его взаимодействия с кобицистатом. Однако такая гипотеза должна быть подтверждена результатами клинического исследования.
- Оказывал ли прием исследуемых статинов диабетогенное действие?
Имеются данные о том, что диабетогенное действие статинов зависит как от использования определенного препарата, так и его дозы [12, 13]. Такие данные привлекают внимание, поскольку лица, инфицированные ВИЧ, имеют повышенный риск развития нарушений метаболизма глюкозы [14]. Ранее сообщалось о том, что прием розувастатина по 10 мг 1 раз в сутки сопровождается увеличением показателей резистентности к инсулину, особенно индекса HOMA-IR, который в течение 48 нед терапии увеличивался на 78% и сохранялся повышенным до 96 недели [15]. В ходе выполнения исследования INTREPID не было отмечено статистически значимых изменений каких-либо гликемических индексов при длительном наблюдении (через 52 нед) ни в группе питавастатина, ни в группе правастатина. Ранее были получены данные об отсутствии статистически значимого влияния приема питавастатина на концентрацию глюкозы в крови у больных с СД 2-го типа в анамнезе [16]. Таким образом, такие данные, а также результаты одного мета-анализа [17], включавшего ранее выполненные исследования, свидетельствуют о том, что применение питавастатина не оказывает влияния на показатели метаболизма глюкозы или частоту развития новых случаев СД.
- Какие можно отметить положительные характеристики данного исследования?
Исследование INTREPID представляет собой единственное двойное слепое РКИ исследование по оценке эффектов применения одного статина по сравнению с активным контролем у больных с хронической инфекцией ВИЧ-1 и дислипидемией. Более того, как указывалось ранее, в ходе выполнения исследования допускалось в качестве сопутствующей терапии использование всех средств АРТ, кроме ингибитора протеаз дарунавира, а для оценки безопасности и эффективности терапии в отдаленные сроки после начала терапии у таких больных с хроническим заболеванием продолжительность наблюдения достигала 52 нед.
- Какие можно выделить недостатки данного исследования?
Учитывая выбор правастатина в качестве активного препарата сравнения, не допускалось использования АРТ с помощью дарунавира, что было обусловлено ранее полученными данными фармакокинетических исследований об увеличении экспозиции правастатина при сочетанном применении с дарунавиром. По мнению авторов исследования, было бы оптимальным использование всех препаратов АРТ для дальнейшего подтверждения отсутствия клинически значимых лекарственных взаимодействий со сложными режимами применения лекарств для лечения ВИЧ инфекции.
Кроме того, в соответствии с протоколом исследования, влияние терапии на метаболизм глюкозы оценивали с помощью заранее определенного показателя безопасности концентрации инсулина в крови натощак, но специальные индексы резистентности к инсулину HOMA-IR и QUICKI рассчитывали в ходе выполнения вторичного анализа. По мнению авторов данного исследования, статистически незначимые изменения показателей оценки метаболизма глюкозы недостаточно информативны для анализа в группе у лиц с высоким риском развития нарушения толерантности к глюкозе и СД.
- Как можно коротко суммировать результаты исследования INTREPID?
У лиц с ВИЧ инфекцией имеется повышенный риск развития осложнений ССЗ по сравнению с серонегативными лицами и врачи все чаще сталкиваются с проблемой влияния на такие факторы риска, как дислипидемия и резистентность к инсулину, в такой популяции. В ходе выполнения исследования INTREPID были получены данные о том, что применение питавастатина по 4 мг 1 раз в сутки по сравнению с правастатином по 40 мг 1 раз в сутки приводит к статистически значимо более выраженному снижению концентрации атерогенных липидов в отсутствие статистически значимых изменений показателей метаболизма глюкозы и резистентности к инсулину. Однако, по мнению авторов данного исследования, требуются дополнительные исследования для более полной оценки риска развития осложнений, обусловленных атеросклерозом у больных с ВИЧ инфекцией. В настоящее время продолжается исследование REPRIEVE, цель которого состоит в оценке эффективности приема питавастатина по 4 мг по сравнению с терапевтическим изменением образа жизни в течение 6 лет для первичной профилактики осложнений ССЗ, а также в оценке влияния исследуемых вмешательств на концентрацию в крови специфических для ВИЧ инфекции маркеры активации иммунной системы и воспаления и изменение сосудов.
Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование
Характеристика | Группа питавастатина 4 мг (n=126) | Группа правастатина 40 мг (n=126) |
Возраст, годы | 50,1±7,5 | 49,2±8,7 |
Мужской пол, число больных (в %) | 84 | 88 |
Определенная расовая принадлежность, число больных (в %): | ||
европеоидная | 85 | 76 |
негроидная | 13 | 18 |
другая | 2 | 6 |
Индекс массы тела, кг/м2 | 27,2±4,5 | 28,2±4,9 |
Наличие вирусного гепатита В или С, число больных (в %) | 10 | 10 |
Число клеток CD4 в 1 мкл | 648,5±246,8 | 563,7±211,3 |
Уровень РНК ВИЧ-1, число копий в 1 мл | 16±2 | 13±2 |
Риск развития КБС в течение 10 лет по Фремингемской шкале | 6,6±5,1
|
6,4±4,8
|
Концентрация С-РБ, мг/л | 4±8,4 | 5,5±14,3 |
Уровень HbA1c, % | 5,4±0,4 | 5,5±0,4 |
Концентрация инсулина в крови натощак, мкМЕ/л | 12,3±9,3 | 13,5±9,1 |
Значения определенных индексов резистентности к инсулину, баллы: | ||
HOMA-IR | 2,9±2,4 | 3,3±2,4 |
QUICKI | 0,3±0,0 | 0,3±0 |
Концентрация определенных липидов в крови: | ||
ХС ЛПНП, ммоль/л | 4 ±0,7 | 4±0,6 |
аполипопротеин В, г/л | 1,2±0,2 | 1,3±0,2 |
общий ХС, ммоль/л | 6,2±0,8 | 6,2±0,8 |
триглицериды, ммоль/л | 2±1,1 | 1,9±0,8 |
ХС ЛПВП, ммоль/л | 1,3±0,4 | 1,3±0,3 |
ХС не-ЛПВП, ммоль/л | 4,9±0,8 | 4,9±0,8 |
аполипопротеин А1, г/л | 1,4±0,3 | 1,4±0,2 |
окисленные ЛПНП, ед/л | 64,7±17,2 | 70,2±20 |
Примечание. * — данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, если не указано другое. РНК — рибонуклеиновая кислота, ВИЧ-1 — вирус иммунодефицита человека 1-го типа; КБС — коронарная болезнь сердца; HOMA-IR — Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance; QUICKI — quantitative insulin-sensitivity check index; ХС — холестерин; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липпопротеины высокой плотности; ХС не-ЛПВП — концентрация ХС липопротеинов всех типов, кроме ЛПВП.
Литература
- Morgan R.E., Campbell S.E., Suehira K., et al. Effects of steady-state lopinavir/ritonavir on the pharmacokinetics of pitavastatin in healthy adult volunteers. J Acquir Immune Defic Syndr 2012;60:158—164.
- Aberg J.A., Gallant J.E., Ghanem K.G., et al. Primary care guidelines for the management of persons infected with HIV: 2013 update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014;58:e1—34.
- Stender S., Budinski D., Gosho M., Hounslow N. Pitavastatin shows greater lipid-lowering efficacy over 12 weeks than pravastatin in elderly patients with primary hypercholesterolaemia or combined (mixed) dyslipidaemia. Eur J Prev Cardiol 2013;20:40—53.
- Sponseller C.A., Morgan R.E., Kryzhanovski V.A., et al. Comparison of the lipid-lowering effects of pitavastatin 4 mg versus pravastatin 40 mg in adults with primary hyperlipidemia or mixed (combined) dyslipidemia: a phase IV, prospective, US, multicenter, randomized, double-blind, superiority trial. Clin Ther 2014;36:1211—1222.
- Myerson M., Malvestutto C., Aberg J.A. Management of lipid disorders in patients living with HIV. J Clin Pharmacol 2015;55:957—974.
- Jacobson T.A., Maki K.C., Orringer C.E., et al, on behalf of the NLA Expert Panel. National lipid association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: part 2. J Clin Lipidol 2015;9(suppl):S1—122. e1.
- Kowa Pharmaceuticals America, Inc and Eli Lilly and Company. LIVALO [package insert]. Montgomery, AL: Kowa Pharmaceuticals America, Inc, and Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; October, 2013.
- Malvestutto C.D., Ma Q., Morse G.D., Underberg J.A., Aberg J.A. Lack of pharmacokinetic interactions between pitavastatin and efavirenz or darunavir/ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;67:390—396.
- Gerber J.G., Rosenkranz S.L., Fichtenbaum C.J., et al, for the AIDS Clinical Trials Group A5108 Team. Effect of efavirenz on the pharmacokinetics of simvastatin, atorvastatin, and pravastatin: results of AIDS Clinical Trials Group 5108 Study.J Acquir Immune Defic Syndr 2005;39:307—312.
- Yu C.Y., Campbell S.E., Sponseller C.A., et al. Steady-state pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and pitavastatin when co-administered to healthy adult volunteers. Clin Drug Investig 2014;34:475—482.
- Nathan B., Bayley J., Waters L., Post F.A. Cobicistat: a novel pharmacoenhancer for co-formulation with HIV protease and integrase inhibitors. Infect Dis Ther 2013;2:111—122.
- Preiss D., Seshasai S.R., Welsh P., et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011;305:2556—2564.
- Navarese E.P., Buffon A., Andreotti F., et al. Meta-analysis of impact of different types and doses of statins on new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2013;111:1123—1130.
- Galescu O., Bhangoo A., Ten S. Insulin resistance, lipodystrophy and cardiometabolic syndrome in HIV/AIDS. Rev Endocr Metab Disord 2013;14:133—140.
- Erlandson K.M., Jiang Y., Debanne S.M., McComsey G.A. Rosuvastatin worsens insulin resistance in HIV-infected adults on antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2015;61:1566—1572.
- Gumprecht J., Gosho M., Budinski D., Hounslow N. Comparative long-term efficacy and tolerability of pitavastatin 4 mg and atorvastatin 20–40 mg in patients with type 2 diabetes mellitus and combined (mixed) dyslipidaemia. Diabetes Obes Metab 2011;13:1047—1055.
- Vallejo-Vaz A.J., Kondapally Seshasai S.R., Kurogi K., et al. Effect of pitavastatin therapy on glucose, HbA1c and incident of diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials in individuals without diabetes. Atherosclerosis 2015;241:409—418.