Источник: Weitz J.I., Lensing A.W., Prins M.H., et al. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2017;376:1211—1222.
АКТ — антикоагулянтная терапия
ВТЭ — венозные тромбоэмболии
ТГВ — тромбоз глубоких вен
ЭЛА — эмболия легочной артерии
Предпосылки к проведению исследования
Венозные тромбоэмболии (ВТЭ), включающие тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии, относится к третьей наиболее частой причиной смерти от осложнений сосудистых заболеваний после инфаркта миокарда и инсульта [1, 2]. Применение антикоагулянтов считается основным подходом к лечению, а в отсутствие активной формы рака в соответствии с рекомендациями считается обоснованным применение качестве средств первого ряда прямых пероральных антикоагулянтов, в частности ривароксабана, а не антагонистов витамина К, в частности варфарина [3]. Антикоагулянтная терапия (АКТ) назначается на 3 мес или более в зависимости от соотношения между риском развития повторной ВТЭ и риском кровотечения [3]. У больных, не имеющих обратимых факторов риска, при прекращении применения АКТ риск развития повторной ВТЭ в течение первого года достигает 10% [4—8]. Больные, у которых развитие тромбоза было спровоцировано нехирургическими факторами риска, а также при устойчивых факторах риска имеют более высокий риск развития рецидива ВТЭ по сравнению с больными, у которых развился тромбоз в послеоперационном периоде [9]. Кроме того, учитывая наличие некоторых общих факторов риска, у больных с ВТЭ имеется повышенный риск развития осложнений, обусловленных артериальным тромбозом, включая инфаркт миокарда, инсульт и смерть от осложнений сосудистых заболеваний [10—12]. Несмотря на то, что продленная антикоагулянтная терапия эффективна для профилактики развития повторных ВТЭ [4—8], опасения по поводу развития кровотечений часто становится ограничением для продолжения АКТ после более 6—12 мес. Подходы к уменьшению риска развития кровотечений при продленной терапии антитромботическими средствами включали применение низких доз антикоагулянтов и использование аспирина вместо АКТ [5, 11—13].
Прием ривароксабана по 20 мг 1 раз в сутки эффективен для профилактики развития инсульта у больных с фибрилляцией предсердий [14], а также для лечения больных с ВТЭ после завершения начальной терапии в течение 21 дня с использованием более высокой дозы [6, 15, 16]. Прием ривароксабана по 10 мг 1 раз в день эффективен для профилактики развития тромбоза после плановой артропластики тазобедренного или коленного сустава [17—20].
Цель исследования
Сравнить эффективность и безопасность применения 2 доз ривароксабана по сравнению с применением аспирина у больных с ВТЭ, которые применяли АКТ в течение 6—12 мес и для которых имелось неоднозначное мнение по поводу обоснованности продолжения АКТ. Кроме того, в ходе выполнения исследования предполагалось проверить гипотезу о том, что применение низких более низкой дозы ривароксабана будет не менее эффективно по сравнению с применением более высокой дозы, а также что использование более низкой дозы будет сопровождаться менее высокой частотой развития кровотечений.
Структура исследования
Международное многоцентровое двойное слепое двойное плацебо контролируемое исследование III фазы; медиана продолжительности наблюдения 351 день.
Больные
В исследование включали больных 18 лет и старше с подтвержденным тромбозом глубоких вен (ТГВ) или эмболией легочной артерии (ЭЛА), которые в течение 6—12 мес применяли АКТ, включая антагонисты витамина К (АВК) и такие прямые антикоагулянты, как дабигатран, риварокабан, апиксабан или эдоксабан, а также не прерывали АКТ в течение 7 дней до рандомизации или более. В исследование не включали больных, у которых были противопоказания к продолжению АКТ или при наличии определенных показаний к продленной АКТ в терапевтических дозах или к применению антиагрегантов. Кроме того, в исследование не включали больных, у которых рассчитанный клиренс креатинина составлял менее 30 мл/мин, а также при наличии болезни печени, сопровождающейся коагулопатией. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.
Вмешательство
Больных в соотношении 1:1:1 распределяли в группу применения ривароксабана по 20 мг (группа ривароксабана 20 мг), группу применения ривароксабана по 10 мг (группа ривароксабана 10 мг) или группу приема аспирина по 100 мг (группа аспирина) использованием стратификационной рандомизации и учетом при включении в исследование типа перенесенного ВТЭ (ТГВ или ЭЛА) и страны. Применялась блоковая рандомизация по 6 больных в каждом блоке с использованием интерактивной голосовой системы. Больных включали в исследование не ранее, чем через 24 ч после приема последней дозы прямого перорального антикоагулянта или, в случае применения АВК, после достижения международного нормализованного отношение 2,5 или менее. Все исследуемые препараты назначались 1 раз в сутки во время приема пищи. Ривароксабан (по 20 и 10 мг) или соответствующее плацебо предоставлялись в виде таблеток с пленочным покрытием, которые имели одинаковый вид, в то время как аспирин и соответствующее плацебо предоставлялись в виде таблеток с кишечнорастворимой оболочкой. Предполагаемая продолжительность применения исследуемых препаратов достигала 12 мес, но больные, которые были рандомизированы после достижения требуемого числа неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, получали терапию только не менее 6 мес.
В ходе выполнения исследования больных обследовали в исследовательском центре или связывались с ними по телефону через 30, 90, 180, 270 и 360 дней, а также через 30 дней после прекращения приема исследуемых препаратов. Все больные, досрочно прекратившие прием исследуемого препарата, наблюдались в течение предполагавшегося периода лечения. Больным рекомендовали сообщать в исследовательский центр о развитии клинических симптомов, которые могли быть обусловленными повторными ВТЭ или кровотечением. Применение заранее определенных диагностических вмешательств требовалось у больных с предполагаемым развитием оцениваемых неблагоприятных исходов. Решение о продолжении приема антикоагулянтов или антиагрегантов после завершения исследования принимал лечащих врач.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной комбинированный показатель: частота развития повторной смертельной или несмертельной ВТЭ с клиническими проявлениями и смертность от неустановленной причины, при которой нельзя было исключить ВТЭ. Повторную ВТЭ диагностировали при развитии смертельной или несмертельной ЭЛА и ТГВ. Другие показатели эффективности включали частоту развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта, эмболий в сосуды большого круга кровообращения, кроме глубоких вен нижних конечностей, а также общую смертность.
Основной показатель безопасности: частота развития тяжелых кровотечений. Другие показатели безопасности: частота развития клинически значимых нетяжелых кровотечений, а также комбинированный показатель частоты развития тяжелых или клинически значимых нетяжелых кровотечений, а также частота развития нетяжелых кровотечений, которые обусловливали перерыв в приеме исследуемого препарата более 14 дней. Тяжелые кровотечения диагностировали при развитии клинически явного кровотечения, которое сопровождалось снижением уровня гемоглобина в крови на 2 г/дл или более, обуславливало необходимость переливания 2 доз эритроцитной массы или более, а также которое развивалось в жизненно важных органах или становилось одной из причин смерти. Клинически значимое нетяжелое кровотечение диагностировали при развитии клинически явного кровотечения, которое не соответствовало критериям тяжелого кровотечения, но сопровождалось необходимостью медицинского вмешательства, незапланированным контактом с лечащим врачом, перерывом или стойким прекращением приема исследуемого препарата или развитием дискомфорта или нарушением повседневной активности больного.
Результаты
С марта 2014 г. по март 2016 г. в целом в 244 исследовательских центрах, расположенных в 31 стране, в исследование было включено 3396 больных. После исключения 31 (0,9%) больных, которые не приняли ни одной дозы исследуемого препарата, в анализ основного показателя эффективности были включены данные о 3365 больных. Исходные характеристики 3 групп существенно не различались (см. таблицу), как и медиана продолжительности приема исследуемого препарата.
Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель эффективности, в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина развились у 1,5; 1,2 и 4,4% больных соответственно. Частота развития смертельных ВТЭ в группе ривароксабана 20 мг и группе аспирина составила у 0,2%, а в группе ривароксабана 10 мг таких исходов не было. Применение ривароксабана в обеих дозах в целом было более эффективно по сравнению с приемом аспирина по влиянию на основной показатель эффективности (для сравнения группы ривароксабана 20 мг и группы аспирина отношение риска достигало 0.34 при 95% ДИ от 0,20 до 0,59; а для сравнения группы ривароксабана 10 мг и группы аспирина 0,26 при 95% ДИ от 0,14 до 0,47; p<0,001 для обоих сравнений). Для сравнения группы ривароксабана 20 мг и группы ривароксабана 10 мг по основному показателю отношение риска составляло 1,34 при 95% ДИ от 0,65 до 2,75; p=0,42). Сходные результаты были отмечены и для других показателей эффективности.
При приеме аспирина частота развития подворных ВТЭ в подгруппе больных, у которых критерием включения в исследование бала спроецированная ВТЭ (т.е. ВТЭ, которая развивалась в связи с такими установленными факторами, как хирургическое вмешательство или госпитализация) составляла 3,6%, а в подгруппе больных, у которых критерием включения была неспровоцированная ВТЭ (т.е. идиопатическая) такая частота достигала 5,6%. Частота развития рецидива ВТЭ в подгруппе больных, у которых критерием включения была спровоцированной и неспровоцированная ВТЭ, была меньше как при применении ривароксабана по 20 мг (1,4 и 1,8% соответственно), так и при приеме ривароксабана по 10 мг (0,9 и 1,5% соответственно) по сравнению с группой аспирина. Из 31 больного, которые данные о которых не были включены в анализ в связи тем, что они не приняли ни одной дозы исследуемого препарата, у 1 больного, рандомизированного в группу ривароксабана 20 мг, развился несмертельный неблагоприятных клинический исход, включенных в основной показатель эффективности.
Тяжелое кровотечение в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина развилось у 0,5; 0,4 и 0,3% больных соответственно. Клинически значимые нетяжелые кровотечения в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина развились у 2,7; 2 и 1,8% больных соответственно. Сходные результаты были получены и для комбинированного показателя частоты развития тяжелого или клинически значимого нетяжелого кровотечения. Частота развития нетяжелого кровотечения, которое было связано с прекращением приема исследуемого препарата более, чем на 14 дней, в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина отмечалось у 1,5; 1,1 и 1,1% больных соответственно.
Частота развития инфаркт миокарда, инсульта или эмболии в сосуды большого круга кровообращения в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина составляла 0,3; 0,4 и 0,6% соответственно. Общая смертность в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе плацебо составила 0,7; 0,2 и 0,6% соответственно. Частота развития нежелательных явлений была сходной в обеих группах.
Результаты запланированного анализа основного показателя и комбинированного показателя частоты развития тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений в подгруппах, сформированных в зависимости от определенных характеристик больных, в целом совпадали с результатами основного анализа таких показателей. В течение 30 дней наблюдения после завершения активной фазы исследования, частота развития повторных ВТЭ с клиническими проявлениями в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина составляла 0,2; 0,4 и 0,6% соответственно.
Выводы
У больных с ВТЭ, по поводу которых имелось неоднозначное мнение о целесообразности продолжения антитромботической терапии, риск развития повторных ВТЭ статистически значимо снижается при применении ривароксабана как в лечебной дозе (по 20 мг 1 раз в сутки), так и профилактической дозе (10 мг 1 раз в сутки) по сравнению с приемом аспирина
в отсутствие статистически значимого увеличения риска развития кровотечений.
Вопросы и комментарии
- В чем клиническое значение полученных в ходе выполнения исследования EINSTEIN CHOICE результатов?
Тактика продленной АКТ у больных с ВТЭ остается недостаточно определенной. Результаты ранее выполненных исследований свидетельствовали о том, что по сравнению с плацебо прием аспирина приводит к СОР развития повторных ВТЭ на 32% (САР=2,4%) [11, 12], а прием ривароксабана по 20 мг 1 раз в сутки к СОР=82% (САР=6,8%) [6]. Результаты исследования EINSTEIN CHOICE согласуются с такими данными и свидетельствуют о том, что в целом прием ривароксабана в дозе 20 или 10 мг приводит к СОР повторных ВТЭ примерно на 70% (САР около 3%). Такие преимущества отмечались и по влиянию на частоту развития тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений, которая была низкой и сходной с таковой при применении аспирина. Следовательно, было установлено, что применение ривароксабана более эффективно по сравнению с аспирином для профилактики развития повторных ВТЭ и сопровождалось сходным риском развития кровотечений.
По мнению авторов исследования, EINSTEIN CHOICE, клиническое значение его результатов определяется тем, что в него были включены больных как со спровоцированными, так и неспровоцированными ВТЭ, по поводу которых не было однозначного мнения по поводу продленной АКТ. Известно, что у больных с неспровоцированными ВТЭ имеется высокий риск развития повторных ВТЭ, но менее определенное мнение имеется по поводу риска развития повторных ВТЭ у больных, перенесших спровоцированные ВТЭ, у которых имеются слабовыраженные преходящие или устойчивые факторы риска. В ходе выполнения исследования было установлено, у больных с ВТЭ, у которых сохраняются факторы риска, имеют достаточно высокий риск развития повторных ВТЭ, несмотря на прием аспирина; причем частота развития повторных ВТЭ у таких больных достигает 3,6%, а при неспровоцированных ВТЭ 5,6%. Прием ривароксабана приводил к СОР примерно на 70% в целом как у больных, которые перенесли неспровоцированные или спровоцированные ВТЭ. Таким образом, показатель ЧБНЛ при применении ривароксабана 20 мг и ривароксабана по 10 мг по сравнению аспирином в течение 12 мес для предупреждения 1 эпизода смертельной или несмертельной ВТЭ в отсутствие увеличения риска развития кровотечения достигал 33 и 30 соответственно. Профилактика развития повторной ЭЛА представляется особенно важной, так как смертность в течение 30 дней при ЭЛА не менее, чем в 2 раза превышает таковую при ТГВ [21].
- Какие основные недостатки исследования EINSTEIN CHOICE можно отметить?
Исследование имело несколько недостатков. Во-первых, в исследование не включали больных, у которых требовалась продленная АКТ с использованием лечебных доз. Следовательно, остается неизвестно, достаточна ли доза ривароксабана 10 мг для профилактики развития ВТЭ у таких больных. Во-вторых, в ходе выполнения данного исследования и ранее выполненных исследований по сравнительной оценке эффектов применения ривароксабана и плацебо для продленного лечения у больных с ВТЭ, терапия применялась в течение 12 мес. Следовательно, необходимы дополнительные исследования для оценки пользы продолжения АКТ на более длительный период. В-третьих, исследование EINSTEIN CHOICE не имело достаточной статистической мощностью для проверки гипотезы о том, что применением дозы 10 мг ривароксабана будет не менее эффективной по сравнению с применением дозы 20 мг. В связи с этим любые мнения сравнительной эффективности применения таких двух доз ривароксабана нельзя считать обоснованными.
Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование*
| Характеристика | Группа риваросабана 20 мг (n=1107) | Группа ривароксабана 10 мг (n=1127) | Группа аспирина 100 мг (n=1131) | ||
| Мужской пол, число больных (в %) | 54,4
|
55 | 56,9 | ||
| Возраст, годы: | |||||
| средний |
|
58.8±14.7 | 58.8±14.7 | ||
| медиана | 59 (48—69) | 60 (48—69) | 60 (48—69) | ||
| Определенная масса тела, число больных (в %): | |||||
| <70 кг | 276 (24.9) | 25.1 | 24.5 | ||
| от 70 до £90 кг | 42,5 | 42,6 | 44,9 | ||
| >90 кг | 32.5 | 32.3 | 30.6 | ||
| Определенный индекс массы тела, число больных (в %): | |||||
| <30 кг/м2 | 64,3 | 66,6 | 66,8 | ||
| ³30 кг/м2 | 35,6 | 33,4 | 33,2 | ||
| данные пропущены | 0,1 | — | — | ||
| Определенный клиренс креатинина, число больных (в %): | |||||
| <30 мл/мин | 0,1 | 0,2 | 0,1 | ||
| от 30 до <50 мл/мин | 3,6 | 4,3 | 5,6 | ||
| от 50 до <80 мл/мин | 25,2 | 26,8 | 24,5 | ||
| ³80 мл/мин | 71,1 | 68,7 | 69,8 | ||
| Определенный тип перенесенной ВТЭ, которая была критерием включения в исследование, число больных (в %): | |||||
| изолированный ТГВ | 51 | 50,1 | 51 | ||
| изолированная ЭЛА | 34,4 | 33,8 | 32,4 | ||
| сочетание ТГВ и ЭЛА | 14 | 15,9 | 16 | ||
| ВТЭ не имела клинических проявлений или не была подтверждена | 0,5 | 0,2 | 0,6 | ||
| Характер ВТЭ, которая была критерием включения в исследование, число больных (в %): | |||||
| спровоцированная | 60,2 | 57,4 | 58,6 | ||
| неспровоцированная | 39,8 | 42,6 | 41,4 | ||
| Применение гормональной терапии, число больных (в %): | |||||
| эстрогены | 0,7 | 0,5 | 0,7 | ||
| прогестины | 2,6 | 2,7 | 2,7 | ||
| Указания на тромбофилию, число больных (в %) | 7,1 | 6,6 | 6,2 | ||
| ВТЭ в анамнезе, число больных (в %) | 17,9 | 17,5 | 17,2 | ||
| Активная форма рака, число больных (в %) | 2,3 | 2,4 | 3,3 | ||
| Медиана продолжительности периода приема исследуемого препарата, дни | 349 (189—362) | 353 (190—362) | 350 ( | ||
| Определенная предположительная продолжительность приема исследуемого препарата, число больных (в %): | |||||
| 6 мес | 18,6 | 18,5 | 18,7 | ||
| от 9 до <12 мес | 20,7 | 21,3 | 21 | ||
| 12 мес | 60,7 | 60,2 | 60,2 | ||
Примечание. Примечание. * — данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или как медиана значений (межквартильный диапазон), если не указано другое. ТГВ — тромбоз глубоких вен; ЭЛА — эмболия легочной артерии.
Литература
- ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day. Thrombosis: a major con- tributor to global disease burden. Thromb Res 2014;134:931—938.
- Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A., et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe: the number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007;98:756—64.
- Venous thromboembolism in adult hospitalizations — United States, 2007–2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61:401—404.
- Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016;149:315—352.
- Prandoni P., Lensing A.W., Cogo A., et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:1—7.
- Ridker P.M., Goldhaber S.Z., Danielson E., et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348:1425—1434.
- The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499— 2510.
- Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709—718.
- Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 368:699—708.
- Baglin T., Luddington R., Brown K., Baglin C. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003;362:523—526.
- Prandoni P., Bilora F., Marchiori A., et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med 2003;348:1435—1441.
- Brighton T.A., Eikelboom J.W., Mann K., et al. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;367:1979—1987.
- Becattini C., Agnelli G., Schenone A., et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;366:1959—1967.
- Kearon C., Ginsberg J.S., Kovacs M.J., et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:631—639.
- Patel M.R., Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883—891.
- The EINSTEIN–PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366:1287—1297.
- Prins M.H., Lensing A.W., Bauersachs R., et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thromb J 2013;11:21.
- Eriksson B.I., Borris L.C., Friedman R.J., et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765—2775.
- Kakkar A.K., Brenner B., Dahl O.E., et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:31—39.
- Lassen M.R., Ageno W., Borris L.C., et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776—2786.
- Turpie A..G, Lassen M.R., Davidson B.L., et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet 2009;373:1673—1680.
- Spencer F.A., Gore J.M., Lessard D., et al. Patient outcomes after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: the Worcester Venous Thromboembolism Study. Arch Intern Med 2008;168:425—430.
