Д.м.н., профессор Драпкина О.М. Сергей Руджерович, давайте обсудим одну из сенсаций последних месяцев: опубликование в журнале JAMA internal medicine результатов популяционного исследования случай—контроль, в ходе выполнения которого оценивали связь между применением антигипертензивных препаратов и риском развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе [1]. Кстати, давайте вначале вспомним, какие классы антигипертензивных препаратов пережили период сомнений в их безопасности, в частности связанной с возможностью увеличения риска развития рака.
Д.м.н., профессор Гиляревский С.Р. Насколько я помню, самой большой «сенсацией» были результаты мета-анализа, опубликованные в 2010 г. в журнале Lancet Oncology, который был выполнен I. Sipahi и соавт. [2]. Результаты этого мета анализа, выполненного недостаточно добросовестно, стали основанием для предположения о том, что прием блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) сопровождается умеренным увеличением риска выявления рака. Следует отметить, что авторы нового варианта европейских рекомендаций по ведению больных с артериальной гипертонией считают, что мнение о возможности увеличения такого риска в настоящее время полностью опровергнуто, а эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, так и эксперты Европейского медицинского агентства, на основании результатов дополнительных анализа, пришли к выводу об отсутствии увеличения риска развития рака при использовании БРА. Кроме того, насколько я помню были данные о том, что прием гидрохлоротиазида приводит к увеличению риска развития рака губы.
О.М. Ну что ж, после короткого экскурса в историю вернемся к обсуждению последних данных о связи приема антагонистов кальция (АГ) и рака молочной железы.
С.Р. В целом антигипертензивные препараты первого ряда относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным средствам в большинстве стран мира. Несмотря на широкое использование антигипертензивных препаратов, имеется лишь относительно небольшое число исследований, которые были посвящены оценке связи между применением препаратов, относящихся к разным классам антигипертензивных средств, и риском развития рака молочной железы (РМЖ). Результаты ранее выполненных 12 исследований, в ходе которых оценивалась такая связь с использованием препаратов, относящихся хотя бы к одному классу, были противоречивыми: данные, полученные в 4 исследованиях, указывали на наличие связи между приемом АК или диуретиками и риском развития РМЖ, но в 8 других исследованиях такую связь установить не удалось.
Следует, однако, отметить, что в таких исследованиях, где не удалось выявить связь между применением АК и риском развития РМЖ, редко оценивали эффекты препаратов, относящихся более чем к одному классу антигипертензивных средств, а также не учитывали длительность их приема. Обобщение данных, полученных в ходе выполнения исследований представляет собой трудную задачу из-за различий по характеристикам больных и применяемым протоколам (в некоторых из них анализировали данные о больных, госпитализированных по поводу определенных заболеваний, а некоторые представляли собой популяционные исследования случай—контроль или когортные исследования). Кроме того, в эти 12 исследований было включено слишком мало случаев развития рака, причем в 5 из них анализировали менее 100 таких случав, а в 3 других — менее 400. Более того, включение больных в 3 наиболее крупных исследованиях выполнялось в 90-е годы ХХ века, поэтому в ходе выполнения анализа невозможно было оценить эффекты применения более современных форм антигипертензивных препаратов и более длительного периода их приема.
В связи с этим и было выполнено популяционное исследование случай—контроль, цель которого состояла в оценке связи между применением антигипертензивных препаратов, относящихся к основным классам антигипертензивных средств, и риском развития таких двух наиболее распространенных гистологических типов РМЖ, как инвазивная протоковая карцинома (ИПК) и инвазивный дольковый рак (ИДР), в современной популяции женщин, находящихся в постменопаузе, которые принимали антигипертензивные препараты в течение более продолжительного периода, чем в ходе ранее выполненных клинических исследований.
О.М. Расскажите, пожалуйста подробнее о том, данные о каких женщинах и о приеме каких препаратов включали в это исследование?
С.Р. В исследование включали данные о женщинах в возрасте 55—74 лет, проживающих в трех самых крупных городских округах Сиэтла, у которых в период с января 2000 г. по декабрь 2008 г. была диагностирована первичная инвазивная форма РМЖ. Такие женщины составляли в целом группу случая. В ходе выполнения исследования были сформированы также две подгруппы случая, в одну из которых включали женщин с ИПК, а в другую с ИДР. Учитывая более высокую частоту ИПК, из всех данных о женщинах с ИДР в анализ включали только 25% женщин. В каждой возрастной подгруппе, сформированной по 5-летним возрастным интервалам, больных с ИПК подбирали больным с ИДР с учетом распространенности ИДР. Из 2495 отобранных женщин 1984 были опрошены, включая 1068 и 916 больных с ИДР и ИПК соответственно. Женщины группы контроля были подобраны по возрасту участницам группы случая в каждой возрастной подгруппе, сформированной по 5-летним возрастным интервалам, с использованием одношагового отбора с целью достижения соотношения 1:1:1 между участницами контрольной группы и больными с ИДР и ИПК.
Интервьюирование выполняли с использованием структурированной анкеты, в которой отмечались подробные данные о наличии артериальной гипертонии (АГ), заболевания сердца, а также о применении ингибиторов АПФ, БРА, β-блокаторов, АК, диуретиков или о сочетанном приеме антигипертензивных препаратов, независимо от показаний. Кроме того, в анкете отмечалась дата начала и окончания приема препаратов, их название, применяемые дозы, пути введения, режим использования (число дней в течение месяца, когда больной применял препарат), а также показания к применению.
Следует отметить, что в ходе выполнения исследования, использовали две тактики, помогающие женщинам вспомнить подробности применяемой терапии.
Во-первых, поскольку антигипертензивные препараты обычно принимаются в течение длительного периода, участниц просили показать все флаконы выписанных препаратов, которые они принимают в настоящее время.
Во-вторых, для того, чтобы напомнить женщинам о препаратах, которые они принимали ранее, им показывали фотографии таблеток наиболее часто применяющихся антигипертензивных препаратов (организованных по категориям), а также демонстрировали им карточки с названиями оригинальных препаратов и их непатентованных аналогов.
Ранее сообщалось, что использование такого подхода обеспечивает сильную связь между сообщениями женщин о принимаемых препаратах и записях об их выписке. Кроме того, всех участниц дополнительно спрашивали о наличии у них известных факторов риска развития РМЖ, включая соответствующие данные о гинекологическом анамнезе, перенесенных заболеваниях, обследованиях с целью выявления РМЖ и семейном анамнезе, а также получали информацию о размерах тела, образе жизни и демографических характеристиках, включая указание на расу, которую определяли на основании сообщений участников исследования. Для каждой участницы вопросы ограничивались только периодом, который предшествовал определенной дате. В группе случая такой датой была дата установления диагноза рака. В группе контроля определенную дату выбирали таким образом, чтобы в целом распределение дат в группе контроля соответствовало таковому в группе случая.
О.М. Ну а теперь самое главное — результаты исследования.
С.Р. В группах контроля и подгруппах больных с ИПК и ИДР было одинаковое распределение участниц по возрасту и ежегодному доходу семьи, а также по таким характеристикам, как наличие в анамнезе АГ, заболевания сердца и гиперхолестеринемии. Доля женщин, принимающих в настоящее время сочетанную заместительную терапию эстрогеном и прогестином в период менопаузы, была наибольшей в подгруппе ИДР, средней в подгруппе ИПК и наименьшей в группе контроля.
Не отмечено связи между использованием антигипертензивных препаратов в целом, в настоящее время, а также кратковременным их приемом, с одной стороны, и риском развития как ИПК, так и ИДР, с другой.
Результаты анализа влияния длительного приема антигипертензивных препаратов у принимавших их в настоящее время свидетельствовали об увеличении риска развития РМЖ только при использовании АК в течение 10 лет или более; причем такое увеличение риска было отмечено как для ИПК (отношение шансов — ОШ=2,4 при 95% ДИ от 1,2 до 4,9; p=0,04 для тенденции), так и для ИДР (ОШ=2,6 при 95% ДИ от 1,3 до 5,3; p=0,01 для тенденции).
Были также получены некоторые данные о том, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ в течение 10 лет или более сопровождалось снижением риска развития как ИПК (ОШ=0,7 при 95% ДИ от 0,5 до 1,2), так и ИДР (ОШ=0,6 при 95% ДИ 0,4 до 1,0), хотя границы ДИ для ИПК свидетельствовали, что полученные результаты могли быть случайными.
Не было отмечено статистически значимой связи для оцениваемых лекарственных средств, относящихся к другим классам. В ходе выполнения анализа данных о применении диуретиков отдельно оценивали риски, связанные с приемом тиазидных и нетиазидных диуретиков, но в обоих случаях не было выявлено связи с риском развития РМЖ. Сходные результаты были получены и при выполнении анализа, ограниченного данными об участниках, которые принимают антигипертензивные препараты в настоящее время.
При оценке рисков, связанных с применением АК, которые относятся к определенным типам, были получены некоторые свидетельства того, что риск развития РМЖ может быть выше у больных, принимающих в настоящее время коротко действующие препараты. У больных, принимающих коротко действующие АК в настоящее время, риск развития ИПК увеличивался в 3,7 раза (при 95% ДИ от 1,2 до 11,8), а риск развития ИДР возрастал примерно так же — в 3,6 раза (при 95% ДИ от 1,2 до 11,4). Однако, учитывая нечастое использование коротко действующих АК, оценить влияние длительности их приема было невозможно.
В целом использование длительно действующих АК не было связано с увеличением риска развития как ИПК, так и ИДР, но и в данном случае применение длительно действующих АК в настоящее время, которые больные принимали в течение 10 предшествующих лет или более, сопровождалось увеличением риска развития РМЖ (для ИПК ОШ=2,7 при 95% ДИ от 1,2 до 5,7, а для ИДР ОШ=2,5 при 95% ДИ от 1,2 до 5,5). Использование недигидропиридиновых АК в настоящее время, которое продолжалось в течение любого периода, сопровождалось увеличением на 60% риска развития как ИПК, так и ИДР (хотя границы ДИ для риска, рассчитанного для ИДР, позволяют предположить, что полученные результаты могли быть случайными). Однако только использование дигидропиридиновых АК в настоящее время, которое продолжалось в течение предшествующих 10 лет или более, сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития как ИПК, так и ИДР (для ИПК ОШ=3,0 при 95% ДИ от 1,0 до 8,9, а для ИДР ОШ=3,4 при 95% от 1,1 до 9,9).
О.М. какой же вывод делают сами авторы исследования.
С.Р. Вывод такой. Несмотря на то что результаты некоторых исследований позволяли предположить наличие прямой связи между применением АК и увеличением риска развития РМЖ, в ходе выполнения исследования случай—контроль впервые было установлено, что длительный прием АК в наибольшей степени связан с увеличением риска развития РМЖ. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения полученных результатов, а также для уточнения возможных биологических механизмов, которыми можно объяснить установленную связь.
О.М. Ну а теперь самое сложное. Как сами авторы или эксперты комментируют результаты данного исследования?
С.Р. Результаты крупного популяционного исследования случай—контроль позволяют предположить, что длительный прием АК сопровождается увеличением более чем в 2 раза риска развития РМЖ у женщин, находящихся в постменопаузе. Следует напомнить, что вопрос о возможной связи между приемом АК и увеличением риска развития рака поднимается не впервые: в 1996 г. M. Pahor и соавт. [3] опубликовали результаты проспективного когортного исследования, которые свидетельствовали об увеличении риска развития любого рака на 72% в когорте пожилых людей, принимавших АК, включая статистически незначимое увеличение на 65% риска развития РМЖ. Затем, в 1977 г. было опубликовано сообщение о статистически значимом увеличении риска развития РМЖ в 2,6 раза в другой когорте пожилых лиц, которые когда-либо принимали АК [4]. Следует отметить, что оба исследования включали небольшое число больных. Результаты выполненного позднее более крупного исследования случай—контроль и когортного исследования не подтвердили гипотезу о связи между приемом АК и риском развития любого рака [5] или РМЖ [6]. Более того, в ходе выполнения 3 РКИ АК в течение 5 лет наблюдения не было отмечено увеличения риска развития рака при использовании АК [7—9]. Таким образом, на какое-то время интерес к гипотезе о том, что прием АК связан с риском развития рака снизился.
Результаты данного исследования вновь стали основанием для того, чтобы вспомнить о ранее высказанной гипотезе о возможной связи между приемом АК и риском развития рака, в данном случае о связи между длительным приемом АК (в течение 10 лет или более) и риском развития РМЖ. Наибольшая продолжительность наблюдения за больными ходе в ранее выполненных исследований по оценке связи между приемом АК и риском развития РМЖ достигала 5 лет [6]. Ни в одном из этих исследований не было отмечено увеличения риска развития рака такой локализации при использовании АК.
В данное исследование было включено много больных, у которых продолжительность предшествующего применения АК достигала 10 лет или более: в группе контроля, группе ИПК и группе ИДР такое число достигало 12, 27 и 31 соответственно. Статистические значимые различия по сравнению с группой контроля были получены для ИПК (ОШ=2,4 при 95% ДИ от 1,2 до 4,9) и ИДР (ОШ=2,6 при 95% ДИ от 1,3 до 5,3). Несмотря на отчетливую тенденцию к увеличению риска развития РМЖ, ОШ для продолжительности приема АК в течение 5—9,9 года существенно не увеличивался (для ИПК ОШ =1,2 при 95% ДИ от 0,7 до 2,2; для ИДР ОШ=1,3 при 95% ДИ от 0,8 до 2,4). ОШ для ранее применявших АК (т.е. для больных, которые последний раз принимали АК более чем за 6 мес до установления диагноза рака) было близко к 1,0; однако в этой подгруппе было слишком мало участниц для оценки влияния длительности терапии.
При обсуждении полученных результатов исследования в редакционной статье P.F. Coogan [10] задает вопрос о том, следует ли прекращать прием АК, если женщина принимала их в течение 9,9 года? И сам же дает отрицательный ответ, объясняя его тем, что в ходе выполнения обсервационного исследования никогда не может быть получено подтверждение причинно-следственной связи между установленными фактами, и результаты такого исследования не могут быть основанием для изменения клинической практики. В то же время на вопрос, следует ли вообще не учитывать результаты этого исследования, поскольку они могли быть обусловлены вмешивающимися факторами, которые могут оказывать влияние на результаты обсервационного исследования, P.F. Coogan [10] также дает отрицательный ответ. Такой ответ он аргументирует тем, что полученные в ходе выполнения исследования данные свидетельствуют о правомочности гипотезы о связи между длительным применением АК и увеличением риска развития РМЖ.
Полученные данные представляются вполне убедительными, поскольку они были получены в исследовании высокого качества: исследование основывалось на изучении большой популяции; оно было достаточно крупным (в группу случая и группу контроля были включены 1900 и 856 участниц соответственно); информация о случаях была получена в базе данных системы наблюдения за эпидемиологическими показателями и неблагоприятными исходами Сиэтла; большая доля больных (80%) согласились на предложение участвовать в исследовании; в ходе его выполнения применялась наиболее эффективная тактика для оценки применяемой терапии.
Несмотря на то что метод отбора участниц в группу контроля (метод случайного выбора номеров телефонов) и доля женщин, согласившихся участвовать в исследовании (69%), может быть поводом для критики (кстати обычной при обсуждении исследований случай—контроль), сформированные группы случая и контроля в целом были сходными по демографическим и клиническим характеристикам, что может служить подтверждением обоснованности выбора группы контроля.
О.М. Что по вашему мнению или мнению других экспертов можно отнести к положительным характеристикам исследования?
С.Р. К положительным характеристикам исследования эксперты относят тщательные попытки найти альтернативные объяснения полученным результатам в ходе выполнения анализа. Известно, что важным источником систематических ошибок в обсервационных исследованиях по оценке связи между применением лекарственных средств и риском развития рака становятся вмешивающиеся факторы, связанные с наличием определенных показаний к назначению этих средств.
В данном исследовании действие таких факторов означало бы, что отмечаемое увеличение риска развития РМЖ было обусловлено не действием АК, но определенными показаниями к применению АК (обычно, но не во всех случаях, таким показанием становится АГ). В связи с этим для того чтобы исключить влияние такой систематической ошибки на результаты исследования, его авторы были вынуждены выполнить дополнительный анализ в подгруппе женщин, которые указали на наличие у них АГ. В ходе выполнения такого анализа исключалась систематическая ошибка, связанная с наличием показаний к назначению антигипертензивной терапии, но результаты его все равно свидетельствовали об увеличении риска развития РМЖ при длительном приеме АК.
Следует также отметить, что в исследованиях случай—контроль, в ходе выполнения которых информация о применении лекарственной терапии основывалась на сообщениях больных, как было в данном исследовании, возможна систематическая ошибка, связанная с неточностью воспоминаний больных, следовательно, точность информации о применяемой терапии могла различаться в группе случая и группе контроля. Если бы такая систематическая ошибка была существенной в данном исследовании, то можно было бы предполагать увеличение риска развития РМЖ и при использовании антигипертензивных препаратов, относящихся ко всем классам. Однако результаты исследования свидетельствуют об отсутствии увеличения риска развития рака при любой продолжительности использования диуретиков, β-блокаторов, БРА, а также о статистически значимом снижении такого риска при длительном приеме ингибиторов АПФ. Кроме того, специфичность эффекта АК также может быть основанием для предположении об отсутствии в группе контроля неустановленной систематической ошибки, связанной с отбором, так как эффект такой ошибки должен был бы проявляться примерно одинаково для антигипертензивных препаратов, относящихся ко всем классам, а не только для АК.
Можно также предполагать, что на результаты исследования повлияли систематические ошибки, которые были связаны с действием в ходе выполнения исследования неустановленных вмешивающихся факторов, которые присущи всем нерандомизированным исследованиям. Следует, однако, отметить, что в отсутствие более определенных данных о действии таких неустановленных вмешивающихся факторов гипотеза о связи между применением АК и риском развития РМЖ заслуживает внимания.
О.М. Итак, что можно сказать в заключении нашей беседы, посвященной новой «сенсации»?
С.Р. Можно сказать следующее. Очевидно, что в ходе выполнения крупного исследования случай—контроль были получены достаточно обоснованные данные, которые позволяют предположить, что длительный прием АК приводит к увеличению риска развития РМЖ. Если такая гипотеза верна, то ее подтверждение, по мнению экспертов, может оказать существенное влияние на клиническую практику и здравоохранение в целом. В 2009 г. АК занимали 9-е место по частоте назначения среди всех классов лекарственных препаратов в США, число выписанных в течение этого года рецептов на АК превышало 9 млн, а РМЖ остается наиболее частой формой рака у женщин. Если данные о том, что прием АК в 2—3 раза увеличивает риск развития РМЖ, то применение АК будут относить к одному из основных модифицируемых факторов риска развития рака такой локализации. Таким образом, очевидна необходимость подтверждения полученных данных. Данные о больных, которые длительно принимают АК, будут накапливаться в исследовательской базе данных общей практики (General Practice Research Database), а также других базах данных. Их анализ позволит оценить связь между характеристиками популяции, случаями развития рака и назначением определенных лекарственных средств, а также в ходе выполнения продолжающихся когортных исследований, в которых учитывается соответствующая информация. Такая тактика, вероятно, обусловит получение информации о большем числе женщин, что позволит точнее оценить эффект, связанный с приемом АК.
Следует также отметить, что в ходе выполнения РКИ невозможно выявить развитие редких побочных эффектов, которые связаны с длительным применением лекарственных средств в общей популяции, но оценить частоту развития таких побочных эффектов можно только в ходе выполнения обсервационных исследований.
Очевидно, что одной из задач постмаркетинговых обсервационных исследований должна стать проверка связи между длительным приемом АК и риском развития РМЖ.
Литература
- Li C.I., Daling J.R., Tang M.C., et al. Use of Antihypertensive Medications and Breast Cancer Risk Among Women Aged 55 to 74 Years. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2013.9071 Published online August 5, 2013.
- Sipahi I., Debanne S.M., Rowland D.Y., et al. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol 2010;11:627—636
- Pahor M., Guralnik J.M., Ferrucci L., et al. Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet 1996:348:493—497.
- Fitzpatrick A.L., Daling J.R., Furberg C.D., et al. Use of calcium channel blockers and breast carcinoma risk in postmenopausal women. Cancer 1997;80:1438—1447.
- Singh A., Bangalore S. Which, if any, antihypertensive agents cause cancer? Curr Opin Cardiol 2012;27(4):374—380.
- Coogan P.F. Non-hormonal medications and chronic diseases. In: Li CI, ed. Breast Cancer Epidemiology. New York, NY: Springer; 2010:243—260.
- ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981—2997.
- Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A., et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366—372.
- Lindholm L.H., Anderson H., Ekbom T., et al. Relation between drug treatment and cancer in hypertensives in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2: a 5-year, prospective, randomised, controlled trial. Lancet 2001;358:539—544.
- Coogan P.F. Calcium-Channel Blockers and Breast Cancer: A Hypothesis Revived. JAMA Intern Med 2013 Aug 5. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.9069. [Epub ahead of print]