Обсуждение основных положений практических рекомендаций экспертов Европейского общества аритмологов по использованию новых пероральных антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий неклапанной природы

 

О.М. Сергей Руджерович, относительно недавно были опубликованы рекомендации по применению новых пероральных антикоагулянтов (НПАК) [1] у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанной природы. Это довольно большой документ. В то же время вопросы, связанные с использованием новых антикоагулянтов, интересуют многих врачей. Можем ли мы в серии бесед осветить наиболее важные для практикующего врача положения этих рекомендаций.

С.Р. Уважаемая Оксана Михайловна, учитывая объем этого документа, задача не такая простая, но я думаю, если Вы мне поможете, мы попробуем справиться.

О.М. Тогда первый вопрос. Когда к Вам приходит больной с ФП, что следует учитывать для выбора оптимальной тактики антикоагулянтной терапии?

С.Р. До назначения НПАК больному с ФП следует убедиться в наличии у него показаний к применению антикоагулянтов, а также приемлемости использования новых препаратов. Таким образом, сопоставление риска и пользы от применения антикоагулянта, а также выбор антикоагулянта основывается на принятых показаниях, которые устанавливаются регуляторными органами, профессиональными обществами и местными формулярными комитетами с учетом предпочтений больного, которые выясняют в ходе обсуждения с ним возможности применения разных подходов к терапии [2].

О.М. Может быть Вы напомните, какие пероральные антикоагулянты относят к новым?

С.Р. Чтобы быть кратким, приведу таблицу, в которой не только перечислены НПАК, но и представлены их основные характеристики.

В табл. 1 приведены НПАК, одобренные к применению с целью профилактики инсульта у больных с ФП, а также препараты, относящиеся к этому классу, которые в настоящее время изучаются. Следует отметить, что для многих стран показания к приему НПАК могут различаться, а определенные местные факторы, особенно стоимость лечения, могут влиять на использование НПАК. При выборе определенных НПАК следует учитывать применение сопутствующей терапии, некоторые типы которой могут быть противопоказаны или обусловливать развитие нежелательных лекарственных взаимодействий. Напротив, возможное использование некоторых препаратов, например, ингибиторов протонного насоса (ИПН), следует учитывать с целью снижения риска развития желудочно-кишечных кровотечений.

Таблица 1.Новые пероральные антикоагулянты, которые одобрены к применению для профилактики эмболий в сосуды большого круга кровообращения или инсульта у больных с фибрилляцией предсердий неклапанной природы [1]

Показатель Дабигатран Апиксабан Ривароксабан
Механизм действия Прямой ингибитор тромбина Ингибитор активированного фактора Ха Ингибитор активированного фактора Ха
Дозы 150 мг 2 раза в сутки 5 мг 2 раза в сутки 20 мг 1 раз в сутки
110 мг 2 раза в сутки 2,5 мг 2 раза в сутки 15 мг 1 раз в сутки
Исследование RE-LY ARISTOTLE ROCKET-AF
  AVERROES  

О.М. Как должны вести себя больные, которые принимают НПАК? Есть ли в клинических рекомендациях практические советы для таких больных?

С.Р. Больным, принимающие антагонисты витамина К (АВК), обычно рекомендуют не скрывать факт приема антикоагулянтов для того, чтобы отношение к ним медицинских работников было более острожным. Не менее важно, чтобы и больные, принимающие НПАК, имели представления об особенностях такой терапии. Каждый производитель НПАК предоставляет соответствующие информационные карты, но предполагается обоснованным заполнение карт, имеющих единую форму, которые больной должен иметь при себе.

О.М. А что обязательно должен делать врач, который ведет больных, принимающих НПАК? Принципиальным считается при каждом посещении врача информирование больного о важности ежедневного приема НПАК, а также о нецелесообразности прекращать прием препарата, поскольку это может привести к быстрой потере профилактического действия антикоагулянтов. Точно так же следует напоминать больному, что пропуск или отсрочка приема препарата во время путешествий может быть опасной. Это следует подробно объяснить больному, который должен быть предупрежден о важности строгого соблюдения предписанного режима приема НПАК.

О.М. Скажите, пожалуйста, каково мнение экспертов по поводу организации наблюдения за больными, которые принимают НПАК в связи с наличием у них ФП неклапанной природы?

С.Р. План наблюдения за больным с ФП, который применяет антикоагулянтную терапию, должен быть тщательно разработан и обсужден с различными специалистами, принимающими участие в лечении больного. Всем антикоагулянтам присущи лекарственные взаимодействия, которые могут обусловить развитие тяжелого кровотечения. Большая настороженность при назначении НПАК требуется также в связи с тем, что в целом больные, у которых применяются эти препараты, относятся к уязвимой группе, а НПАК должны считаться препаратами, применение которых может вызвать развитие тяжелых осложнений. Больные должны периодически (предпочтительно каждые 3 мес) посещать врача для оценки применяемой терапии.

О.М. Врач какой специальности должен наблюдать за такими больными?

С.Р. Такая оценка может проводиться врачом общей практики, у которого имеется опыт в наблюдении за такими больными, и/или соответствующими специалистами. Для реализации такого наблюдения может быть полезной организация клиник по лечению больных с ФП, работа которых координируется медицинскими сестрами.

О.М. А за чем надо следить в ходе длительного амбулаторного наблюдения за больным, принимающим НПАК?

С.Р. В ходе периодической оценки терапии НПАК следует систематически регистрировать следующие факторы:

  1. степень соблюдения предписанной терапии (идеально путем проверки числа назначенных таблеток в блистере или бутылках в дополнение к принятому опросу);
  2. любой эпизод, который может свидетельствовать о развитии тромбоэмболии в сосуды головного мозга, большого или малого круга кровообращения;
  3. любые побочные эффекты, особенно такие, как
  4. кровотечения (скрытое кровотечение может быть диагностировано по снижению концентрации гемоглобина в крови — см. далее);
  5. применение сопутствующих лекарственных препаратов, как назначаемых врачом, так и отпускаемых без рецепта, а также
  6. взятие крови для оценки уровня гемоглобина, биохимических показателей функции почек (и печени).

В табл. 2 представлено приемлемое время для таких оценок с учетом характеристик больного. Например, функцию почек следует оценивать более часто у больных, принимающих дабигатран, или у больных, у которых возможен повышенный риск развития осложнений терапии, в частности, у больных пожилого возраста, а также у других уязвимых больных или в случае, когда интеркуррентное заболевание может влиять на функцию почек, поскольку для всех НПАК требуется снижение дозы в зависимости от степени нарушения функции почек. Несмотря на то что в соответствии с протоколом исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [3] не предусматривалось какое-либо определенное уменьшение дозы исследуемого препарата у больных с хронической болезнью почек и клиренсом креатинина в диапазоне от 30 до 50 мл/мин (за исключением тех случаев, когда оценка по шкале HAS-BLED достигала 3 баллов или более), более высокий почечный клиренс дабигатрана по сравнению с другими НПАК делает более уязвимой безопасность его применения при остро развившемся ухудшении функции почек.

Таблица 2. Оценка определенных показателей в ходе периодических обследований больного с фибрилляцией предсердий, который принимает антикоагулянты [1]

№№ Показатель Частота оценки Комментарий
1 Степень соблюдения предписанного режима терапии При каждом посещении врача
  • Просите больного приносить с собой оставшиеся в упаковке таблетки: отмечайте и подсчитывайте среднюю степень соблюдения предписанного режима терапии.
  • Напоминайте больному о важности строгого соблюдения предписанной схемы терапии
  • Информируйте больного о средствах, повышающих степень соблюдения режима терапии (специальные коробки, программные приложения к смартфону и т.п.)
2 Развитие тромбозов и эмболий При каждом посещении врача
  • Эмболии в сосуды большого круга кровообращения (ПНМК, инсульт, эмболия в периферические артерии)
  • Эмболии легочной артерии
3   При каждом посещении врача
  • Кровотечения, «мешающие» в повседневной жизни: оцените возможность профилактических мер (например, прием ИПН, удаление геморроидальных узлов и т.п.). Мотивируйте больного к постоянному продолжению приема антикоагулянта.
  • Оцените наличие кровотечения, существенно влияющего на качество жизни, а в случае его наличия оцените возможность профилактических мер. Оцените необходимость пересмотра показаний к приему антикоагулянта или применяемых доз
4 Другие побочные эффекты При каждом посещении врача
  • Тщательно оцените связь с применением НПАК: решите вопрос о необходимости продолжения терапии (и мотивируйте к применению в случае решения о продолжении), о временном прекращении приема НПАК (с временным переводом больного на парентеральный антикоагулянт) или о смене перорального антикоагулянта
5 Сопутствующая терапия При каждом посещении врача
  • Назначенные врачом препараты; препараты, отпускаемые без рецепта
  • Оценивайте длительность терапии, учитывая, что даже кратковременное применение может увеличить риск развития осложнений
6 Взятие крови для анализа 1 раз в год Концентрация гемоглобина в крови, биохимические показатели функции почек и печени
1 раз в 6 мес Функция почек при клиренсе креатинина 30—60 мл/мин или в случае использования дабигатрана у больных старше 75 лет или «уязвимых»
1 раз в 3 мес Концентрация гемоглобина в крови, биохимические показатели функции почек и печени при клиренсе креатинина 15—30 мл/мин
По показаниям При развитии дополнительных факторов, которые могут влиять на функцию почек и печени

О.М. Но ведь кровотечение может быть и очень небольшим. Как относиться к таким кровотечениям и какие меры предпринимать в случае развития таких кровотечений?

С.Р. Действительно, развитие слабовыраженных кровотечений становится особенно важной проблемой у больных, применяющих любой антикоагулянт. Применение стандартных подходов позволяет эффективно лечить такие кровотечения, а развитие их как правило не становится основанием для прекращения приема антикоагулянтов или изменению их доз. Следует также помнить, что развитие слабовыраженных кровотечений не обязательно становится прогностическим фактором развития тяжелых кровотечений. В большинстве случаев слабовыраженные кровотечения бывают кратковременными и обычно определяются как «создающие неудобство». Очевидно, что при частом развитии таких кровотечений качество жизни больного нередко ухудшается и может потребоваться пересмотр дозы препарата. Однако это следует делать очень тщательно для того, чтобы не лишить больного очень важного для него эффекта терапии, направленной на профилактику тромботических осложнений.

О.М. Наконец, переходим к одному из самых трудных вопросов оценки противосвертывающего действия новых пероральных антикоагулянтов. Как бы Вы ответили на три основных вопроса: надо ли наблюдение за свертываемостью при использовании НПАК, а если надо, то в каких ситуациях и с помощью каких лабораторных методов?

С.Р. Как оценивать противосвертывающее действие новых пероральных антикоагулянтов? Вопрос кажется простым, но коротко на него, пожалуй, ответить трудно. В целом, при применении НПАК не требуется наблюдение за свертываемостью крови в качестве стандартной тактики: ни дозы препаратов, ни интервал между их приемом не должны изменяться в зависимости от изменения лабораторных показателей свертываемости крови при использовании таких средств по зарегистрированным в настоящее время показаниям. Однако количественная оценка концентрации препарата в крови и степени его противосвертывающего действия могут потребоваться в неотложных ситуациях, например, при развитии тяжелого кровотечения или тромботических осложнений, в случае необходимости выполнения экстренного хирургического вмешательства или в особых клинических ситуациях, в частности, у больных, госпитализированных с почечной или печеночной недостаточностью, а также в случае возможных лекарственных взаимодействий или предполагаемой передозировки препарата.

О.М. А каково мнение экспертов по поводу интерпретации полученных результатов анализов свертывания крови у больных, принимающих НПАК?

С.Р. При интерпретации результатов анализа свертывания крови у больных, принимающих НПАК, в отличие от наблюдения за свертываемостью крови у больных, принимающих АВК, прежде всего необходимо точно знать продолжительность периода между последним приемом НПАК и взятием крови на анализ. Максимальное влияние приема НПАК на показатели свертывания будут отмечаться в период максимальной концентрации препаратов в крови, которая достигается примерно в течение 3 ч после приема любого НПАК. Показатели свертывания крови, оцениваемые в образце крови, взятой через 3 ч после приема НПАК (т.е. в момент их максимального уровня в крови) будет свидетельствовать о более выраженном влиянии приема препаратов на результаты тестов свертывания крови по сравнению с результатами анализов, выполненных в период минимальной концентрации препарата в крови, т.е. через 12—24 ч после приема такой же дозы. Даже в случае взятия крови через 6 ч после приема НПАК результаты теста будут отличаться. Более того, в зависимости от клинических характеристик больного следует рассчитать время полувыведения препарата: в случае применения дабигатрана такой показатель будет зависеть от функции почек. Следовательно, при выполнении биологического мониторинга необходимо тщательно регистрировать продолжительность периода между последним приемом препарата и взятием крови для анализа.

Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) позволяет качественно оценить концентрацию в крови дабигатрана, а оценка протромбинового времени (ПВ) — наличие в крови ривароксабана (а возможно, и других ингибиторов фактора Ха), но такие тесты не обладают достаточной чувствительностью для количественной оценки эффектов приема НПАК. Количественные тесты для прямых ингибиторов тромбина (ПИТ) и ингибиторов фактора Ха имеются, но они могут быть (по крайней мере пока) недоступны в качестве стандартных анализов в большинстве стационаров. У больных, применяющих НПАК, не должны применяться экспресс-методы оценки международного нормализованного отношения (МНО) [4]. Подходы к интерпретации всех тестов свертывающей системы крови для различных НПАК в обобщенном виде представлены в табл. 3

Таблица 3. Интерпретация результатов анализа показателей свертываемости крови при применении разных новых пероральных антикоагулянтов [1]

Показатель Дабигатран Апиксабан Ривароксабан
Продолжительность периода между приемом препарата и достижением определенной концентрации в крови, ч:
максимальной 2 1—4 2—4
минимальной 12—24 12—24 16—24
Применение определенных показателей свертываемости крови:
ПВ Не может использоваться Не может использоваться Увеличивается; увеличение может указывать на повышенный риск развития кровотечения, но необходима калибровка используемых методов оценки
МНО Не может использоваться Не может использоваться Не может использоваться
АЧТВ Увеличение в >2 раза по сравнению с ВГН в момент достижения минимальной концентрации позволяет предположить повышенный риск развития кровотечения Не может использоваться Не может использоваться
рТВ Увеличение >200 нг/мл или > 65 c в момент достижения минимальной концентрации указывает на повышенных риск развития кровотечения Не может использоваться Не может использоваться
Активность антифактора Ха Неприменимо Данные пока не получены Количественная оценка, но отсутствуют данные о пороговых значениях, которые указывают на риск развития кровотечений или тромботических осложнений
ЭВС Увеличение в 3 раза по сравнению с ВГН и более в момент достижения минимальной концентрации указывает на повышенных риск развития кровотечения Не влияет Не влияет

Примечание. После завершения процесса одобрения необходимо обновление информации, которая будет представлена в суммарной характеристике продукта.

О.М. А каково мнение экспертов по поводу влияния приема НПАК на другие показатели свертывания крови?

С.Р. Прием НПАК влияет не только на результаты стандартных тестов, применяемых для оценки свертывающей системы крови, но и тестов, используемых для оценки тромбофилии или измерения факторов свертывания. Патологические результаты тестов для оценки свертывающей системы крови, по мнению экспертов [1], следует интерпретировать с осторожностью, если неизвестна продолжительность периода между приемом НПАК и забором крови. Следовательно, брать кровь для оценки показателей свертывания крови необходимо не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы НПАК. Причем для оценки концентрации волчаночного антикоагулянта продолжительность периода между приемом НПАК и взятием крови может быть еще больше (48 ч или более).

О.М. Мне кажется, следует обсудить еще один важный аспект применения НПАК. Он касается лекарственных взаимодействий и фармакокинетики таких препаратов.

С.Р. Как известно, при использовании АВК требуется тщательный учет многочисленных взаимодействий с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами. Несмотря на предположение о меньшем числе лекарственных взаимодействий при использовании НПАК, при назначении таких препаратов врачам все равно следует учитывать фармакокинетические эффекты сопутствующей терапии и сопутствующих заболеваний. Следует отметить, что у каждого больного может требоваться учет индивидуальных факторов, особенно в случае сочетания взаимодействующих факторов. Более того, основные знания о таких взаимодействиях (влияние их на концентрацию препарата в крови и/или клинические эффекты приема НПАК) расширяются, так что появление новой информации может изменить существующие рекомендации. Проверка наличия новой информации возможна на сайте, размещенном по адресу www.NOACforAF.eu.

Важным механизмом лекарственного взаимодействия для всех НПАК, за исключением ривароксабана, становится существенная повторная секреция за счет действия транспортера Р-гликопротеина (Р-ГП) после абсорбции в кишечнике. Более того, транспортер Р-ГП может также участвовать в почечном клиренсе препарата (это также относится к ривароксабану) [4]: следовательно, конкурентное подавление такого пути будет приводить к увеличению концентрации препарата в крови. Многие препараты, которые применяют при лечении больных с ФП, представляют собой субстраты для Р-ГП (например, верапамил, дронедарон, амиодарон или хинидин, который теперь практически не применяют). Зависимая от действия изофермента цитохрома P450 CYP3A4 элиминация характерна для печеночного клиренса ривароксабана и апиксабана. Сильные ингибирование или индукция CYP3A4 могут влиять на концентрацию ривароксабана в крови и его эффекты, что следует учитывать в конкретной клинической ситуации. Клиренс апиксабана в печени в основном происходит в отсутствие изменения его молекулы и только небольшая часть апиксабана метаболизируется (частично за счет действия CYP3A4), что делает взаимодействие с CYP3A4 менее значимыми для этого препарата. Однако как бы там ни было, в общей информации о продукте указано, что апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с сильными индукторами CYP3A4 и Р-ГП, а также сообщается о противопоказаниях к его приему в сочетании с мощными индукторами как CYP3A4, так и Р-ГП.

Биодоступность дабигатрана существенно ниже по сравнению с другими НПАК. Это означает, что небольшие изменения абсорбции или элиминации препарата могут оказывать более выраженное влияние на концентрацию препарата в крови по сравнению с другими НПАК.

О.М. Следует ли изменять дозу НПАК при наличии у больного высокого риска развития кровотечения и/или в случаях предполагаемого увеличения концентрации препарата в крови? Как в таких случаях учитывать лекарственные взаимодействия?

С.Р. Имеются достаточно веские основания для уменьшения дозы НПАК у больных с высоким риском развития кровотечения и/или в случаях предполагаемого увеличения концентрации препарата в крови. По мнению экспертов [1], целесообразно выделять 3 зоны опасности лекарственных взаимодействий или других клинических факторов, которые могут влиять на концентрацию НПАК или эффекты их применения: 1) «красная зона» — взаимодействия, которые обусловливают запрещение сочетанного приема НПАК и определенных препаратов (т.е. противопоказанные или нерекомендуемые сочетания); 2) «оранжевая зона» — взаимодействия, которые обусловливают изменение дозы НПАК, поскольку такие взаимодействия могут привести к изменению концентрации НПАК в крови или развитию клинически значимого нежелательного эффекта; 3) «желтая зона» — взаимодействия, при которых не требуется изменение дозы препарата, за исключением тех случаев, когда одновременно присутствуют два взаимодействия такого уровня или более. При наличии 2 взаимодействий «желтого» уровня или более требуется оценка эксперта, который может принять решение о прекращении приема препарата (перевод в «красную зону») или изменении его дозы (перевод в «оранжевую зону»). К сожалению, для многих возможных взаимодействий лекарственных средств, применяемых при лечении больных с ФП, информация в настоящее время отсутствует. В таких случаях считается целесообразным воздерживаться от использования НПАК до получения дополнительных данных.

О.М. Сергей Руджерович, а какие имеются данные о взаимодействии НПАК с пищевыми продуктами и антацидами?

С.Р.Прием дабигатрана вместе с пищей не влияет на его абсорбцию, так что дабигатран можно принимать независимо от еды. Поскольку прием пищи влияет на абсорбцию и биодоступность риварокабана (площадь под кривой концентрации препарата в крови увеличивается на 39%), официально рекомендуют принимать ривароксабан во время еды (что обусловливает практически полную абсорбцию и очень высокую биодуступность, достигающую почти 100%). Значимые взаимодействия с пищей не установлены для апиксабана, который можно принимать как с едой, так и вне связи с приемом пищи. Абсорбция дабигатрана в желудочно-кишечном тракте зависит от определенной кислотности, которая обеспечивается технологией изготовления препарата. Сочетанное применение ИПН и блокатора H2-гистаминовых рецепторов приводит к небольшому уменьшению биодоступности дабигатрана в отсутствие влияния на клиническую эффективность [5, 6]. Следовательно, применение антацидов не относят к противопоказаниям при приеме дабигатрана.

О.М. Поскольку больные с ФП как правило принимают препараты, которые уменьшают частоту сокращений желудочков или препараты, позволяющие сохранить синусовый ритм, следует обсудить возможные взаимодействия НПАК с такими лекарственными средствами. Каково мнение европейских экспертов по этому поводу?

С.Р. Препараты, уменьшающие частоту сокращения желудочков, и антиаритмические средства взаимодействуют с Р-ГП, следовательно, должны с осторожность применяться в сочетании с НПАК. Влияние верапамила на Р-ГП зависит от формы препарата: при продолжительности периода между приемом верапамила с немедленным высвобождением действующего вещества и дабигатрана менее 2 ч концентрация дабигатрана в крови может повышаться на 180% (в основном, если верапамил принимается до приема дабигатрана). Если продолжительность такого периода увеличивается до 2 ч или более, то взаимодействие между ними не развивается (но при этом в клинической практике трудно гарантировать безопасность такого сочетанного применения препаратов). При использовании верапамила с медленным высвобождением действующего вещества возможно увеличение концентрации дабигатрана в крови на 60%. Результаты анализа данных об участниках исследования RE-LY свидетельствовали об увеличении на 23% концентрации дабигатрана в крови при применении любых форм верапамила в целом [7]. Следовательно, в случае использования НПАК рекомендуется снижать дозу дабигатрана при сочетанном применения с верапамилом («оранжевая зона»). Дилтиазем в меньшей степени подавляет активность Р-ГП, что обусловливает отсутствие клинически значимых взаимодействий, несмотря на увеличение концентрации апиксабана в крови на 40% при сочетанном применении с дилитаземом («желтая зона») [7]. Прием дронедарона оказывает сильное влияние на уровень дабигатрана в крови, что стало основанием считать противопоказанным сочетанный прием дабигатрана и дронедарона. Таких данных пока нет для ингибиторов фактора Ха, но, по мнению экспертов, следует соблюдать осторожность и при сочетанном применении дронедарона и ингибиторов фактора Ха. Несмотря на то что применение амиодарона приводит к небольшому увеличению концентрации дабигатрана в крови, дозу дабигатрана не следует уменьшать в тех случаях, когда взаимодействие с амиодароном становится единственным лекарственным взаимодействием, но при этом необходимо учитывать другие факторы (для возможного рассмотрения тактики, соответствующей «желтой зоне»).

О.М. А есть ли данные по поводу взаимодействия НПАК с другими препаратами.

С.Р. Поскольку некоторые препараты одновременно относятся как к ингибиторам CYP3A4, так и Р-ГП, их применение может влиять на концентрацию НПАК даже если само по себе их влияние на Р-ГП и CYP3A4 минимально. В целом, несмотря на то что НПАК относят к субстратам ферментов CYP или Р-ГП/белка устойчивости к раку молочной железы, применение НПАК не приводит к подавлению их. Следовательно, НПАК можно применять в сочетании с субстратами CYP3A4 (например, мидазоламом), Р-ГП (например, дигоксином) или субстратами как CYP3A4, так и Р-ГП (например, аторвастатином), не опасаясь изменения концентрации указанных препаратов.

О.М. Завершая обсуждение взаимодействий НПАК с другими лекарственными средствами, хотелось бы остановиться не только на фармакокинетических, но и фармакодинамических взаимодействий. Что сообщается в рекомендациях по поводу таких взаимодействий?

С.Р. Помимо фармакокинетических взаимодействий, очевидно, что применение НПАК и других антикоагулянтов, ингибиторов тромбоцитов (аспирина, клопидогрела, тиклопидина, прасугрела, тикагрелора и др.), а также нестероидных противовоспалительных средств приводит к увеличению риска развития кровотечений. Имеются данные о том, что риск развития кровотечений, связанный с сочетанным приемом НПАК и антиагрегантов, увеличивается не менее чем на 60% (сходно с увеличением такого риска при сочетанном применении антиагрегантов с АВК) . Учитывая такую связь, необходимо тщательно оценивать соотношение между возможными преимуществами сочетанного применения таких средств и риском развития кровотечений в каждой конкретной клинической ситуации. При необходимости применения НПАК в сочетании с двухкомпонентной антиагрегантной терапией требуются активные меры для уменьшения продолжительности периода трехкомпонентной антитромботической терапии.

О.М. Спасибо большое, я думаю на сегодня мы обсудили много проблем, связанных с применением НПАК. В следующем номере мы продолжим обсуждение рекомендаций по тактике применения НПАК. В частности, в следующий раз продолжим обсуждение с очень актуальной проблемы перевода больного с одного режима антикоагулянтной терапии на другой.

Литература

  1. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15:625—651.
  2. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y., et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010;12:1360— leaflets 1420.
  3. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139—1151.
  4. Gnoth M.J., Buetehorn U., Muenster U., et al. In vitro and in vivo P-glycoprotein transport characteristics of rivaroxaban. J Pharmacol Exp Ther 2011;338:372—380.
  5. Blech S., Ebner T., Ludwig-Schwellinger E., et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008;36:386—399.
  6. Stangier J., Stahle H., Rathgen K., Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet 2008;47:47—59.
  7. Liesenfeld K.H., Lehr T., Dansirikul C., et al. Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial. J Thromb Haemost 2011;9:2168—2175.