Эффективность внутривенного введения b-блокатора в ранние сроки после развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST до выполнения первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях: результаты рандомизированного исследования Early-BAMI (Early-Beta-blocker Administration before primary PCI in patients with ST-elevation Myocardial Infarction)

Источник: Roolvink V., Ibanez B., Ottervanger J.P., et al. Early Administration of intravenous Beta blockers in patients with ST-elevation myocardial infarction before primary PCI. J Am Coll Cardiol. 2016 Mar 29. [Epub ahead of print]

АД                  — артериальное давление

БЛНПГ          — блокада левой ножки пучка Гиса

ИМ                 — инфаркт миокарда

КА                  — коронарная артерия

КК                  — креатинкиназа

МРТ                — магнитно-резонансная томография

ОИМпST       — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ПЧВКА          — первичное чрескожное вмешательство на коронарных артериях

СН                  — сердечная недостаточность

ФВ                  — фракция выброса

ЧВКА             — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

ЧСС                — частота сердечных сокращений

ЭКГ                — электрокардиограмма

МВ-КК           — МВ-фракции креатинкиназы

Предпосылки к проведению исследования

Несмотря на усовершенствование лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) смертность таких больных остается относительно высокой, особенно среди всех больных, которым выполняют чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА) [1]. Несмотря на то, что раннее установление диагноза и начало лечение привело к улучшению прогноза таких больных, применение дополнительных вмешательств в ранние сроки после развития ишемии миокарда могло бы еще в большей степени улучшить прогноз больных с ОИМпST. В соответствии с клиническими рекомендациями, применение b-блокатора при лечении больных с ОИМпST считается обоснованным [2], несмотря на ограниченность доказательных данных о снижении смертности при использовании b-блокаторов после применения вмешательств, направленных на достижение реперфузии [2—4]. Еще менее ясно, приводит ли применение b-блокаторов до выполнения таких вмешательств к улучшению клинических исходов и размера инфаркта. Результаты экспериментальных исследований по оценке влияние применения b-блокаторов на распространенность некроза миокарда противоречивы [4—6]. В ходе выполнения клинических исследований эффекты использования b-блокаторов в ранние сроки после развития ОИМпST в основном изучались в период, предшествующий широкому выполнению вмешательств, направленных на достижение реперфузии, а результаты таких исследований были неопределенными [7—10]. В период широкого использования тромболитической терапии было выполнено 2 РКИ по оценке эффектов применения b-блокаторов у больных с ОИМпST, результаты которых свидетельствовали об отсутствии снижения смертности при использовании препаратов, относящихся к этому классу [11, 12]. Было проведено лишь 2 РКИ по оценке эффективности применения b-блокаторов в ранние сроки после развития ОИМпST у больных, которым выполняли первичное чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ПЧВКА). В ходе небольшого исследования (n=96), выполненного K. Hanada и соавт.[13], были получены данные о связи между длительным внутривенным введением ландиолола, начатого непосредственно после завершения ПЧВКА и улучшением функции левого желудочка (ЛЖ). Результаты исследования METOCARD-CNIC (Effect of Metoprolol in Cardioprotection During an Acute Myocardial Infarction), включавшего 220 больных, свидетельствовали о том, что внутривенное введение метопролола до выполнения ПЧВКА по сравнению с отсутствием введения b-блокатора приводит к уменьшению размера инфаркта и сохранению функции ЛЖ [14—16]. Однако в данное исследование включали только больных с ОИМпST передней локализации, в ходе его выполнения не применялся слепой метод, а в группе контроля не использовалось плацебо.

Цель исследования

Оценить эффективность внутривенного введения b-блокатора в ранние сроки после развития ОИМпST до выполнения ПЧВК у более широкого круга больных с ОИМпST по сравнению с ранее выполненными исследованиями.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 30±10 дней.

Больные

В исследование включали больных старше 18 лет с клиническими проявлениями ОИМпST, которые продолжались более 30 мин, но менее 12 ч, при наличии повышения сегмента ST от изоэлектрической линии более, чем на 1 мВ в 2 последовательных отведениях на электрокардиограмме (ЭКГ) или признаков впервые развившейся блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ). Диагноз ОИМпST устанавливался медицинским персоналом в машине скорой помощи. Для подтверждения диагноза была возможность передачи изображения ЭКГ врачу в центре, в котором выполняются ЧВКА.

Критерии исключения: сердечная недостаточность (СН), соответствующая III или IV функциональному классу по классификации Киллипа; уровень систолического артериального давления (САД) менее 100 мм рт.ст.; частота сердечных сокращений (ЧСС) менее 60 уд/мин; атриовентрикулярная блокада II или III степени; наличие в анамнезе инфаркта миокарда, бронхиальной астмы, а также имплантированного электрокардиостимулятора или кардиовертера-дефибриллятора (в связи с невозможностью в связи с этим выполнения магнитно-резонансной томографии — МРТ), беременность или кормление грудью и неспособность предоставить информированное согласие.

Если характеристики больного соответствовали критериям включения и исключения информированное согласие получали в устной форме. Подробно характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вмешательство

После установления диагноза ОИМпST в машине скорой помощи у всех больных применялось лечение в соответствии с современными клиническими рекомендациями, которое включало внутривенное введение 500 мг аспирина, а также прием 600 мг клопидогрела или 180 мг тикагрелора и внутривенное введение 5000 МЕ нефракционированного гепарина.

Специально обученный медицинский персонал в период транспортировки больного в медицинское учреждение выполнял процедуры назначения исследуемых препаратов и включения в исследование. После получения информированного согласия с сохранением слепого метода открывались упаковки исследуемых препаратов. Каждая упаковка содержала 2 флакона, содержащего 5 мг метопролола или соответствующее плацебо, которые были помечены номером, соответствующим листу рандомизации. Использовали блоковую рандомизацию с применением блоков, состоящих из 4 больных, без применения стратификации. Первую дозу исследуемого препарата вводили болюсом в машине скорой помощи, а вторую в рентгеноперационной до выполнения ЧВКА и только если уровень систолического артериального давления (АД) был более 100 мм рт.ст., а ЧСС более 60 уд/мин. Учитывая данные, полученные в ходе выполнения исследования COMMIT CC2 [12] о том, что введение 15 мг метопролола в течение непродолжительного периода сопровождалось слабовыраженным увеличением риска развития кардиогенного шока (несмотря на то, что такие данные ограничивались подгруппой больных с СН, соответствующей III функциональному классу по классификации Киллипа), члены этического комитета предложили уменьшить общую дозу вводимого метопролола 10 мг с разделением по времени двух доз 5 мг, вводимых болюсом : первая доза 5 мг вводилась в машине в период транспортировки, а вторая доза 5 мг в момент доставки в рентгеноперационную (т.е. непосредственно до начала выполнения ЧВКА). Причем, результаты исследования METOCARD-CNIC (в ходе выполнения которого вводили 15 мг метопролола) еще не были известны в период планирования исследования Early-BAMI. У больных, включенных в исследование, в период пребывания в стационаре и после выписки применялось лечение, соответствующие современным рекомендациям. В период выполнения ЧВКА по усмотрению врача допускалась аспирация тромбов из коронарной артерии (КА), а также применение ингибиторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Стентирование КА выполнялось с помощью стентов с лекарственным покрытием 2-го поколения. После выполнения ЧВКА больным предоставлялась подробная письменная форма информированного согласия, в котором были более детальные разъяснения протокола исследования в целом и особенностей выполнения МРТ в ходе наблюдения. После этого больные подписывали информированное согласие. У всех больных в течение 12 ч после выполнения ЧВКА предполагалось начало приема метопролола, которое, в соответствии с современными рекомендациями, продолжалось во время пребывания больного в стационаре. При выписке из стационара всем больным назначался метопролол в дозе, рекомендуемой лечащим врачом. В ходе наблюдения больные посещали исследовательские центры для обследования.

Все записи МРТ сохраняли и затем анализировали в центральной лаборатории. Анализ записей МРТ выполнялся в случайном порядке экспертами, у которых не было информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики. Количественный анализ изображений выполняли на отдельных рабочих станциях с использованием специального пакета программ (QMass MR 7.6; Medis, Лейден, Нидерланды). В ходе выполнения всех анализов изображений МРТ оценивали объемы и функцию ЛЖ, а также распространенность отсроченного усиления сигнала гадолинием. Наличие некроза миокарда устанавливали по распространенности патологического отсроченного усиления сигнала гадолинием. Результаты всех измерений выражали в процентах от общего объема ЛЖ; кроме того, абсолютный размер ИМ количественно выражали в граммах. Все результаты представляли в абсолютных значениях, а также в индексированном к площади поверхности тела больного виде.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель: размер инфаркта миокарда (измеренный по площади инфарцированного миокарда по усилению сигнала гадолинием в процентах от площади ЛЖ), который оценивали с помощью МРТ через 30±10 дней после рандомизации. Дополнительные показатели: максимальная концентрация креатинкиназы (КК) в крови; максимальная концентрация МВ-фракции креатинкиназы (МВ-КК) в крови; концентрация тропонина в крови через 24 ч; площадь под кривой концентрация—время для КК и МВ-КК в течение первых 24 ч; остаточное отклонение сегмента ST от изоэлектрической линии через 1 час после выполнения ЧВКА или коронарографии; частота развития желудочковых аритмий, при которых требовалась дефибрилляция в период транспортировки и в период пребывания в стационаре; частота развития таких тяжелых осложнений заболеваний сердца, как несмертельный повторный инфаркт миокарда и частота повторного вмешательства в участке КА, в котором было выполнено первое вмешательство в течение 30 дней. Дополнительный показатель безопасности включал частоту развития брадикардии с клиническими проявлениями, артериальной гипотонии с клиническими проявлениями и кардиогенного шока. Предполагалось выполнение запланированного анализа в подгруппах больных в зависимости от передней или другой локализации ИМ, обращения за медицинской помощью ранее или позднее 6 ч после развития клинических проявлений заболевания, а также в зависимости от окклюзии КА, кровоснабжающей зону инфаркта (кровоток, соответствующий 0 или 1 баллу по классификации TIMI — Thrombolysis In Myocardial Infarction), в момент выполнения ЧВКА или проходимости такой артерии (кровоток соответствующий 2 или 3 баллам по классификации TIMI).

Результаты

В период между февралем 2012 г. и ноябрем 2015 г. в 14 участвующих в исследовании стационарах и 4 службах скорой медицинской помощи Нидерландов и Испании в исследование было включено 684 больных. У одного больного упаковка с исследуемым препаратом была потеряна в период транспортировки и данные об этом больном были исключены из анализа. Остальные 683 больных были распределены в группу применения метопролола (группа метопролола; n=336) или плацебо (группа плацебо; n=347) до выполнения ПЧВКА. Средний возраст больных достигал 62±12 лет; 75% мужчины. Исходные характеристики включенных в исследование больных представлены в таблице. Несмотря на то, что продолжительность периода между развитием клинических проявлений ИМ до первого контакта с медицинским работником была сопоставима между группами, более раннее обращение за медицинской помощью (в течение менее 6 ч после развития клинических проявлений) чаще отмечалось в группе метопролола. При включении в исследование (до рандомизации) средний уровень артериального давления (АД) был сходным в двух группах, в то время как ЧСС была статистически незначимо меньше в группе метопролола по сравнению с группой плацебо (78,6 и 80,5 уд/мин; p=0,09). В целом 20 (2,9%) больных были включены в исследование в отделении неотложной помощи в исследовательском центре, в котором выполняют ЧВКА, в основном в связи с очень быстрой доставкой в центр, в котором выполняют ЧВКА. У таких больных первое введение болюсом исследуемого препарата выполнялось в отделении неотложной помощи как можно быстрее, а второе введение болюсом выполнялось в момент доставки в рентгеноперационную.

В группе метопролола и группе плацебо исследуемый препарат был второй раз введен болюсом 81,1 и 86% больных соответственно (p=0,08). Группы статистически значимо не различались по уровню АД до второго введения исследуемого препарата болюсом (в рентгеноперационной), в то время как ЧСС была меньше в группе метопролола. Коронарография была выполнена у 99% больных и группы не различались по частоте ее выполнения. Поражение одной артерии в группе метопролола и группе плацебо отмечалось у 53 и 59% больных соответственно (p=0,06). Исходный кровоток, соответствующий 0 или 1 баллу по классификации TIMI в группе метопролола и группе плацебо отмечался у 62 м 60% больных соответственно (p=0,61). В группе метопролола и группе плацебо ПЧВКА было выполнено у 93 и 92% больных соответственно (p=0,66), причем в обеих группах ЧВКА было успешным в 97% случаев (p=0,70). Метопролол начинали принимать в течение 24 ч после вмешательства в группе метопролола и группе плацебо 78 и 73% больных соответственно (p=0,13).

МРТ была выполнена у 342 из 520 больных, т.е. у 66% больных, которые были включены в исследование после изменения основного показателя (как в группе метопролола, так и группе плацебо у 67% таких больных было выполнено МРТ; p=0,77). В подгруппе больных (n=342), у которых была выполнена МРТ, не было существенных различий по исходным характеристикам между группами. Расчет выборки больных, у которых будет выполняться МРТ, выполняли исходя из допущения, что МРТ не будет выполнено у 20% больных. Но действительно МРТ не было выполнено у большего числа больных (34%), так что для обеспечения достаточного числа МРТ исследований набор больных был продолжен до достижения 326 изображений МРТ, которые были проанализированы. Основная причина невыполнения МРТ была клаустрофобия, а также невозможность выполнить МРТ в установленный срок в течение 1 мес ± 10 дней и отказ больного от транспортировки в другое лечебное учреждение.

Основной показатель, т.е. размер инфаркта, оцениваемый по площади инфарцированного миокарда по усилению сигнала гадолинием в процентах от площади ЛЖ) в группе метопролола и группе плацебо достигал 15,29±10,97 и 14,91±11,52% соответственно (p= 0,616). Внутривенное введение метопролола по сравнению с плацебо не приводило к увеличению фракции выброса (ФВ) ЛЖ по данным МРТ (50,97%±10,93% и 51,65%±10,83%).

Данные о максимальной концентрации КК, МВ-КК и тропонина в крови через 24 ч после госпитализации были доступны у 86,4% больных. Максимальная концентрация КК в группе метопролола и группе плацебо достигала 2102±2029 и 2072±2018 Ед/л соответственно (p=0,88). Средние концентрации тропонина Т, однократно измеренные через 24 ч после госпитализации, в группе метопролола и группе плацебо составляли 3711±3587 и 3166±3998 нг/л (p=0,1).

Тяжелые осложнения заболевания сердца через 30 дней после рандомизации в группе метопролола и группе плацебо развились у 6,2 и 6,9% соответственно (p=0,72).

Внутривенное введение метопролола по сравнению с плацебо до выполнения вмешательства, направленного на достижение реперфузии, не приводило к увеличению частоты развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в дополнительный показатель безопасности: такие исходы в группе метопролола и группе плацебо развились у 4,8 и 3,2% больных соответственно (p=0,271). Брадикардия в группе метопролола и группе плацебо развивалась у 4,2 и 2,6% соответственно (p=0,25). Однако в группе метопролола по сравнению с группой плацебо отмечалось снижение злокачественных аритмий в острой фаза ИМ, которое достигало пограничного уровня статистической значимости: такие аритмии в группе метопролола и группе плацебо развивались у 3,6 и 6,9% больных соответственно (p=0,050).

Результаты анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками свидетельствовали о том, что через 1 мес после развития ОИМпST передней локализации не было статистически значимых различий по размеры инфаркта между группой метопролола и группой плацебо (18,8±12,2 и 19,3±12,7% соответственно; p=0,33). Размер инфаркта у больных с локализаций ИМ, которая была отличной от передней, в группе метопролола и группе плацебо составлял 12,2±8 и 10,4±7,8% соответственно. У больных, которые обратились за медицинской помощью менее, чем через 6 ч после развития клинических проявлений, не было преимуществ введения метопролола до выполнения вмешательства, направленного на достижения реперфузии, по сравнению с больными, которые обратились за медицинской помощью более, чем через 6 ч после развития клинических проявлений ИМ. Размер инфаркта у больных с окклюзией КА (кровоток 0 или1 балл по классификации TIMI) в момент выполнения коронарографии также не различался в группе метопролола и группе плацебо (17,8±10,8 и 18,1±11,8% соответственно; p=0,74).

Выводы

В не ограниченной определенными характеристиками группе больных с ОИМпST, внутривенное введение метопролола до выполнения первичного ЧВКА не сопровождается уменьшением размера инфаркта миокарда. Применение метопролола приводит к снижению частоты развития злокачественных аритмий в острой фазе инфаркта миокарда, а также не сопровождается увеличением риска развития нежелательных явлений.

Вопросы и комментарии

  1. Каковы основные результаты исследования Early-BAMI?

В ходе выполнения двойного слепого РКИ Early-BAMI не удалось подтвердить гипотезу о том, что внутривенное введение метопролола в максимальной дозе 10 мг больным с ОИМпST до выполнения ПЧВКА приводит к уменьшению размера инфаркта. Однако такое применение β-блокатора было безопасно.

  1. Каковы теоретические предпосылки для применения β-блокаторов в ранние сроки после развития инфаркта миокарда?

β-блокаторы оказывают различное влияние на сердце. Блокада β1-адренорецепторов приводит к снижению ЧСС и сократительной способности миокарда, а также к снижению АД в большом круге кровообращения. В случае развития острого ИМ, для которого характерно уменьшение количества доставляемого кислорода к пораженному участку сердцу, такие эффекты блокады β1-адренорецепторов могут быть полезны, обусловливая снижение работы миокарда и его потребность в кислороде. Более того, применение β-блокаторов приводит к уменьшению частоты развития угрожающих жизни аритмий, повторного ИМ и рецидива ишемии, а также профилактике ремоделирования ЛЖ [13—15, 17, 18]. Имеются данные о преимуществах применения препаратов, относящихся к этому классу, которые проявляются в снижении смертности больных со сниженной функцией ЛЖ, а также при их применении после перенесенного ИМ. Однако продолжаются дискуссии по поводу эффективности внутривенного введения β-блокаторов до достижения реперфузии, которая может быть связана с уменьшением выраженности реперфузионных повреждений, по сравнению с эффективностью назначения β-блокаторов после достижения реперфузии [19].

  1. Каковы были результаты ранее выполненных исследований по оценке эффектов применения β-блокаторов в ранние сроки после развития инфаркта миокарда у больных, которым выполняли вмешательства, направленные на достижение реперфузии, а также в чем отличие этих исследований от исследования Early-BAMI?

В ходе выполнения исследования MIAMI [11] оценивали эффекты применения метопролола (в виде внутривенного введения метопролола болюсом по 5 мг 3 раза) по сравнению с плацебо до достижения реперфузии с помощью тромболитической терапии. Результаты этого исследования свидетельствовали об отсутствии преимуществ применения метопролола. В ходе выполнения исследования COMMIT CC2 (n=45 825) внутривенное введение метопролола 3 раза по 5 мг с последующим приемом метопролола в течение 4 нед не приводило к улучшению выживаемости больных с ОИМпST [12]. Однако в основном это было обусловлено увеличением частоты развития кардиогенного шока у больных, которым β-блокатор назначали в ранние сроки после развития ИМ, что, возможно, было обусловлено включением в исследование больных с СН. Результаты исследования METOCARD-CNIC, выполненного в период широкого использования ЧВКА, свидетельствовали об уменьшении размера инфаркта и увеличении ФВ ЛЖ у больных с ОИМпST, не имеющих признаков СН, которым в ранние сроки после развития ИМ вводили метопролол [14, 20]. Однако объем выборки в этом исследования был относительно небольшим (n=270), оно выполнялось без использования слепого метода и плацебо, а также включало группу больных с определенными характеристиками (больные с ОИМпST передней локализации, которые обращались за медицинской помощью в течение первых 6 ч после развития клинических проявлений ИМ). В то же время в исследование Early-BAMI включали любых больных с ОИМпST, а исследование было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Полученные в ходе исследования результаты Early-BAMI не подтвердили эффективность применения метопролола в такой клинической ситуации. Одно из объяснений различий между результатами исследований, по мнению авторов, может состоять в том, что в исследование METOCARD-CNIC включали только больных с передней локализацией ИМ. Средний размер инфаркта (измеряемый по площади инфарцированного миокарда по усилению сигнала гадолинием в процентах от площади ЛЖ) в группах внутривенного введения метопролола в исследовании METOCARD-CNIC и исследовании Early-BAMI составляли 21,2 и 15,3% соответственно. Такие данные подтверждают предположение о том, что чем меньше размер инфаркта, тем меньше вероятность установления дополнительного лечебного эффекта. Следует однако отметить, что по данным анализа в подгруппе больных с передней локализацией инфаркта, которые были включены в исследование Early-BAMI также не было отмечено преимуществ раннего применения β-блокаторов. Кроме того, в исследовании METOCARD-CNIC доза метопролола была выше (метопролол вводили до 3 раз по 5 мг с достижением целевой дозы 15 мг), в то время как в исследовании Early-BAMI метопролол вводили только 2 раза по 5 мг (до целевой дозы 10 мг).

Еще одно объяснение может состоять в том, что 18,8% больных до включения в исследование Early-BAMI в течение длительного периода принимали β-блокатор, но предшествующий прием β-блокатора был критерием исключения из исследования METOCARD. Кроме того, продолжительность периода между включением в исследования и выполнением МРТ могла влиять на полученные результаты. В ходе выполнения METOCARD МРТ выполняли 2 раза: первое исследование выполняли через 5—7 дней после рандомизации, а второе спустя 6 мес. Результаты первой МРТ, выполненной через 5—7 дней, свидетельствовали об улучшении ФВ ЛЖ в группе метопролола, а также статистически значимое уменьшение размера инфаркта. По данным МРТ, выполненной через 6 мес, было отмечено еще более выраженное увеличение ФВ ЛЖ в группе применения метопролола, но переставали выявляться статистически значимые различия между группами по размеру инфаркта. В группе метопролола через 6 мес в исследовании METOCARD-CNIC и через 1 мес в исследовании Early-BAMI размер инфаркта (измеряемый по площади инфарцированного миокарда по усилению сигнала гадолинием в процентах от площади ЛЖ) составлял 15,7±9,6 и 15,3±11% соответственно.

Различный эффект применения метопролола в двух исследованиях мог быть обусловлен и различиями по продолжительности периода между внутривенным введением метопролола и выполнением вмешательства, направленного на достижении реперфузии. Результаты недавно выполненного анализа в подгруппах больных, включенных в исследование METOCARD-CNIC [21] свидетельствовали о том, что время применения метопролола было определяющим фактором ограничения размеров инфаркта. В ходе выполнения такого анализа были получены данные о том, что снижение размеров инфаркта отмечалось только у больных, которым метопролол вводили задолго до выполнения вмешательства, направленного на достижение реперфузии. У больных, включенных в исследование METOCARD-CNIC, которым метопролол вводили незадолго до выполнения ПЧВКА, был статистически значимо больший размер инфаркта по сравнению с больными, которым метопролол вводили задолго до достижения реперфузии, и был сходным с таковым у больных контрольной группы. В исследовании Early-BAMI второй раз 5 мг метопролола болюсом (для достижения целевой дозы 10 мг), в соответствии с протоколом, вводили непосредственно до катетеризации (медиана продолжительности периода между введением метопролола болюсом и достижением реперфузии составила 14 мин). Первое внутривенное введение болюсом 5 мг метопролола могло быть недостаточным для защиты сердца, так действительно АД после первого введения исследуемого препарата болюсом (т.е. до второго введения болюсом) не различалось между группой метопролола и группой плацебо в этом исследования, что может подтверждать предположение о недостаточности применяемых доз. На основании таких данных, а также учитывая несовпадение результатов исследования Early-BAMI и исследования METOCARD-CNIC, необходимо выполнение дополнительных РКИ для уточнения наличия какого-либо эффекта раннего применения b-блокаторов у больных с ОИМпST.

  1. Что нужно будет учитывать при выполнении будущих исследований по оценке эффективности применения β-блокаторов в ранние сроки после развития инфаркта миокарда?

По мнению авторов исследования Early-BAMI, в ходе выполнения будущих исследований по оценке эффективности внутривенного введения метопролола у больных с ОИМпST следует использовать целевую дозу 15 мг и назначать исследуемый препарат сразу после установления диагноза ОИМпST для того, чтобы обеспечить максимальную продолжительность действия метопролола до достижения реперфузии. Учитывая относительно небольшой размер инфаркта в данном исследовании, для выявления статистически значимых различий между группами по размеру инфаркта его снижение в группе метопролола должно достигать не менее 3,5%. Установленная в ходе выполнения исследования Early-BAMI безопасность исследуемой тактики, ее низкая стоимость, а также снижение частоты развития злокачественных аритмий свидетельствует об обоснованности выполнения более крупных исследований, посвященных оценке эффективности применения b-блокаторов в ранние сроки после развития ОИМпST.

  1. Почему размер инфаркта оценивали через 1 мес после рандомизации и повлияло ли изменение основного показателя в ходе выполнения исследования Early-BAMI на его результаты?

В ходе выполнения большинства РКИ, в которых с помощью МРТ оценивали размер инфаркта и ФВ ЛЖ, МРТ выполнялось через 1 мес после вмешательства [22, 23]. Такие данные были главным основанием для выполнения МРТ через 1 мес после вмешательства в ходе выполнения исследования Early-BAMI.

В ходе выполнения исследования основной показатель размера инфаркта, определяемого по уровню кардиоспецифичных ферментов, был изменен на размер инфаркта по данным МРТ. Изменение основного показателя было сделано для уменьшения необходимости увеличения объема выборки, а также в связи с возможностью более точной оценки размера инфаркта с помощью МРТ. Следует однако отметить, что результаты анализа размера инфаркта с помощью оценки уровня кардиоспецифичных биомаркеров в крови практически полностью совпадали с результатами оценки основного показателя с помощью МРТ.

Статистическая мощность исследования была рассчитана исходя из допущения о том, что размер инфаркта уменьшится с 28 до 23,5%. Меньший размер инфаркта по сравнению с предполагаемым в ходе выполнения исследования Early-BAMI, который составлял 15,1%, мог также обусловливать нейтральный результат исследования, поскольку чем меньше размер инфаркта, тем меньше вероятность выявления статистически значимых различий. Однако следует отметить, что положительный эффект внутривенного введения b-блокатора не отмечался у больных с большими размерами ИМ передней локализации. Кроме того, необходимо учитывать, что у больных, которые умерли до выполнения МРТ, мог быть больший размер инфаркта, что могло обусловливать систематическую ошибку, связанную с отбором больных, которым выполняли МРТ.

  1. Следует ли учитывать результаты анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками?

Несмотря на то, что авторы исследования Early-BAMI планировали выполнение нескольких анализов в подгруппах больных с определенными характеристиками, интерпретировать их результатов, по мнению авторов данного исследования, надо с осторожностью, учитывая небольшое число больных, включенных в такие подгруппы. Кроме того, следует отметить, что в ходе выполнения исследования невозможно было скрыть от врачей данные о ЧСС, и соответственно, о типе применяемого исследуемого препарата. В то же время, анализ данных МРТ (основной показатель) выполнялся в отсутствие информации как о ЧСС, так и об исследуемом препарате.

Таким образом, результаты исследования Early-BAMI свидетельствуют о том, что внутривенное введение 10 мг метопролола (по 5 мг 2 раза) в ранние сроки после развития ОИМпST и до достижения реперфузии с помощью ПЧВКА не имело преимуществ по сравнению с плацебо по влиянию на размер инфаркта.

Таблица. Характеристики больных, включенных в исследование*

Характеристика Группа метопролола (n=336) Группа плацебо (n=347) В целом

(n=684)

 p
Возраст, годы 62,39±12,42

 

 62,46±12,58 62,42±12,49 0,882
Женский пол, число больных (в %) 25

 

 25,4 25,2 0,914
Рост, см 174,3±10,22

 

 175,2±9,59 174,8±9,91 0,327
Масса тела, кг 82,82±16,39

 

 84,71±16,04 83,78±16,23 0,102
ИМТ, кг/м2 27,14±4,45

 

 27,4±4,11 27,27±4,28 0,246
Сахарный диабет, число больных (в %) 14,3

 

 17,9 16,1 0,209
АГ в анамнезе, число больных (в %) 40,3

 

 38,7 39,5 0,695
Предшествующий прием β-блокатора, число больных (в %) 18,1 19,5 18,8 0,669
Передняя локализация ИМ, число больных (в %) 49,4 52,2 50,8 0,677
Место ПКМР: 0,595
территориальный стационар 5,7 4,6 5,1
центр, в котором выполняют ЧВКА 2,4 3,5 2,9
машина скорой помощи 91,9 91,9 91,9
Продолжительность периода между развитием клинических проявлений ИМ и ПКМР, мин 135,5±231,9 147,9±212,5 141,7±222,3 0,880
Раннее (<6 ч) обращение за медицинской помощью, число больных (в %) 93,8 89,4 91,6 0,046
Продолжительность периода между развитием клинических проявлений ИМ и госпитализацией, мин 195,5±262,5 201,6±262,1 198,6±262,1 0,755
Основные показатели жизнедеятельности при включении в момент госпитализации:
САД, мм рт.ст. 136,4±22,91 138,7±26,43 137,6±24,75 0,384
ДАД, мм рт.ст. 82,25±14,67

 

 82,83±16,16

 

 82,54±15,43 0,702
ЧСС, уд/мин 74,35±13,71 78,68±15,69 76,53±14,89 < 0,001
Назначение препаратов, относящихся к определенному классу при выписке, число больных (в %):
ингибиторы АПФ 64,6 61,3 62,9 0,379
БРА 4,2 6,7 5,5 0,148
β-блокатор 78,1 73 73 0,127
Определенное число пораженных КА, число больных (в %):
одна КА 153 59,3 56,2
две КА 30,3 20,9 25,6
три КА 11,8 13,6 12,7
Выполнение ПЧВКА, число больных (в %) 97,1 95 96,1 0,164
Выполнение дополнительного ЧВКА в период госпитализации, число больных (в %) 4,8 4,3 4,6 0,782
Выполнение КШ в период госпитализации, число больных (в %) 3,6 7 5,3 0,049

Примечание. * — данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, если не указано другое. ИМТ — индекс массы тела; ИМ — инфаркт миокарда; ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артерий; ПКМР — первый контакт с медицинским работником; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II; КА — коронарная артерия; ПЧВКА — первичное чрескожное вмешательство на коронарных артериях; КШ — коронарное шунтирование.

Литература

  1. Fokkema M.L., James S.K., Albertsson P., et al. Population trends in percutaneous coronary intervention: 20-year results from the SCAAR (Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry). J Am Coll Cardiol 2013;61:1222—1230.
  2. Van de Werf F., Bax J., Betriu A., et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909—2945.
  3. Dargie H.J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357:1385—1390.
  4. Feuerstein G.Z., Yue T.L., Cheng H.Y., Ruffolo RR, Jr. Myocardial protection by the novel vasodilating beta-blocker, carvedilol: potential relevance of anti-oxidant activity. J Hypertens Suppl 1993;11:S41—48.
  5. Hammerman H., Kloner R.A., Briggs L.L., Braunwald E. Enhancement of salvage of reperfused myocardium by early beta-adrenergic blockade (timolol). J Am Coll Cardiol 1984;3:1438—1443.
  6. Rasmussen M.M., Reimer K.A., Kloner R.A., Jennings R.B. Infarct size reduction by propranolol before and after coronary ligation in dogs. Circulation 1977;56:794—798.
  7. Reduction of infarct size with the early use of timolol in acute myocardial infarction. The New Engl J Med 1984;310:9—15.
  8. Peter T., Heng M.K., Singh B.N., et al. Failure of high doses of propranolol to reduce experimental myocardial ischemic damage. Circulation 1978;57:534—540.
  9. Rude R.E., Buja L.M., Willerson J.T. Propranolol in acute myocardial infarction: the MILIS experience. Am J Cardiol 1986;57:38F—42F.
  10. Yusuf S., Sleight P., Rossi P., et al. Reduction in infarct size, arrhythmias and chest pain by early intravenous beta blockade in suspected acute myocardial infarction. Circulation 1983;67:I32—41.
  11. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo-controlled international trial. The MIAMI Trial Research Group. Eur Heart J 1985;6:199—226.
  12. Herlitz J., Waagstein F., Lindqvist J., et al. Effect of metoprolol on the prognosis for patients with suspected acute myocardial infarction and indirect signs of congestive heart failure (a subgroup analysis of the Goteborg Metoprolol Trial). Am J Cardiol 1997;80:40J—44J.
  13. Hanada K., Higuma T., Nishizaki F., et al. Randomized study on the efficacy and safety of landiolol, an ultra-short-acting beta1-adrenergic blocker, in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Circ J;76:439—445.
  14. Ibanez B., Macaya C., Sánchez-Brunete V., et al. Effect of Early Metoprolol on Infarct Size in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Patients Undergoing Primary PCI: The METOCARD-CNIC Trial. Circulation 2013;128:1495—1503.
  15. Ibanez B., Fuster V., Macaya C., et al. Study design for the «effect of METOprolol in CARDioproteCtioN during an acute myocardial InfarCtion» (METOCARD-CNIC): a randomized, controlled parallel-group, observer-blinded clinical trial of early pre-reperfusion metoprolol administration in ST-segment elevation myocardial infarction. Am Heart J;164:473—480 e5.
  16. Roolvink V., Van’t Hof A.W., van der Horst I.C. The sooner, the better: early beta-blocker administration in patients with ST-elevation myocardial infarction. Critical care Med;2013;41:1566—1568.
  17. Hirschl M.M., Wollmann C.G., Erhart F. et al. Benefit of immediate beta-blocker therapy on mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Critical care Med;2013;41:1396—1404.
  18. Randomised trial of intravenous atenolol among 16 027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. First International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Lancet 1986;2:57—66.
  19. Ibanez B., Heusch G., Ovize M., Van de Werf F. Evolving therapies for myocardial ischemia/reperfusion injury. J Am Coll Cardiol 2015;65:1454—1471.
  20. Pizarro G., Fernandez-Friera L., Fuster V., et al. Long term benefit of early pre-reperfusion metoprolol administration in patients with acute myocardial infarction: results from the METOCARD-CNIC trial. J Am Coll Cardiol 2014;63:2356—2362.
  21. García-Ruiz J.M., Fernández-Jiménez R., García-Alvarez A., et al. Impact of the timing of metoprolol administration during ongoing STEMI on infarct size and ventricular function: a METOCARD-CNIC trial substudy with an experimental validation. J Am Coll Cardiol 2016;67:2093—2104.
  22. Eppinga R.N., Hartman M.H., van Veldhuisen D.J., et al. Effect of Metformin Treatment on Lipoprotein Subfractions in Non-Diabetic Patients with Acute Myocardial Infarction: A Glycometabolic Intervention as Adjunct to Primary Coronary Intervention in ST Elevation Myocardial Infarction (GIPS-III) Trial. PloS one 2016;11:e0145719.
  23. 23. Belonje A.M., Voors A.A., van Gilst W.H., et al. Effects of erythropoietin after an acute myocardial infarction: rationale and study design of a prospective, randomized, clinical trial (HEBE III). Am Heart J 2008;155:817—822.

 

 

Слайд1 Слайд2 Слайд3 Слайд4 Слайд5 Слайд6 Слайд7 Слайд8 Слайд9 Слайд10 Слайд11 Слайд12