Эффективность применения лираглутида для снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сахарным диабетом 2-го типа: результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results)

 

Источник: Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. NEJM 2016. published on June 13.

АД      — артериальное давление

ГГП    — гипогликемический препарат

ГПП-1            — глюкагоноподобный пептид 1-го типа

ДПП   — дипептидилпептидаза

МТ      — масса тела

рСКФ — рассчитанная скорость клубочковой фильтрации

СД      — сахарный диабет

СН      — сердечная недостаточность

ССЗ    — сердечно-сосудистые заболевания

Предпосылки к проведению исследования

Сахарный диабет (СД) 2-го типа представляет собой заболевание, при котором имеются сложные нарушения метаболизма, и характеризуется развитием гипергликемии, а также сопровождается высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), микрососудистых и других осложнений [1, 2]. Несмотря на то, что снижение концентрации глюкозы в крови сопровождается снижением риска развития микрососудистых осложнений, его преимущества для снижения риска развития макрососудистых осложнений менее очевидны. Более того, были сомнения по поводу безопасности применения гипогликемических средств [3]. В связи с этим регуляторные органы стали требовать проверку безопасности применения новых гипогликемических препаратов (ГГП), включающую оценку риска развития осложнений ССЗ [4, 5].

Лираглутид, представляющий собой рекомбинантный аналог глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) человека [6], был ранее одобрен к применению для лечения больных с СД 2-го типа. Эффективность применения лираглутида для снижения концентрации глюкозы в крови ранее была установлена; причем его использование сопровождалось небольшим снижением массы тела и артериального давления (АД)[6—8]. Кроме того, при применении лираглутида было отмечено увеличение частоты сердечных сокращений [7, 8].

Цель исследования

Оценить влияния применения лираглутида на риск развития осложнений ССЗ и других клинически значимых исходов в отдаленные сроки наблюдения.

Структура исследования

Международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования; медиана продолжительности наблюдения 3,5 года.

Больные

В исследование включали больных с СД 2-го типа и уровнем гликированного гемоглобина 7% или более, которые не применяли ГГП или применяли 1 ГГП или инсулин (нейтральный протамин человека Хагедорн, длительно действующие аналоги инсулина или заранее приготовленную смесь инсулинов) или сочетание таких средств. Основные критерии включения: возраст 50 лет или более при наличии хотя бы одного из таких сопутствующих ССЗ, как коронарная болезнь сердца, сосудисто-мозговое заболевание, заболевание периферических сосудов, хроническая болезнь почек 3 стадии или более или хроническая сердечная недостаточность (СН), клинические проявления которой соответствуют II или III функциональному классу по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, и возраст 60 лет и старше при наличии хотя бы одного из факторов риска, оцениваемых исследователем (микроальбуминурия или протеинурия, артериальная гипертония и гипертрофия левого желудочка, систолическая или диастолическая дисфункция левого желудочка или лодыжечно—плечевой индекс менее 0,9). Основные критерии исключения: СД 1-го типа, применение агонистов ГПП 1-го типа, ингибиторов дипептидилпептидазы (ДПП) 4-го типа, прамлинтида или быстродействующего инсулина, а также наличие в семейном или личном анамнезе множественной эндокринной неоплазии 2-го типа или медуллярный рак щитовидной железы, острый коронарный синдром или острое нарушение мозгового кровообращения в течение 14 дней до первого обследования и рандомизации.

Вмешательство

После 2-недельного вводного периода, в течение которого оценивали способность больных соблюдать предписанный режим инъекций исследуемого препарата, больных рандомизировано в соотношении 1:1 распределяли в группу применения лираглутида по 1,8 мг (или в максимально переносимой дозе) или группу плацебо 1 раз в день в виде подкожной инъекции в дополнение к стандартной терапии. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) при первом обследовании (менее 30 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела — ППТ или 30 мл/мин на 1,73 м2 ППТ), которую рассчитывали по формуле Modification of Diet in Renal Disease. В случае недостижения рекомендуемого уровня глюкозы в крови (уровня гликированного гемоглобина 7% и менее или индивидуального целевого уровня, определяемого исследователем) после рандомизации допускалось добавление к терапии любых ГГП, кроме агонистов рецепторов ГПП 1-типа, ингибитора ДПП 4-го типа или прамлинтида. Больные должны были посещать исследовательский центр через 1, 3 и 6 мес после рандомизации, а затем каждые 6 мес.

Уровень гликированного гемоглобина измеряли при рандомизации, затем через 3 мес и после этого каждые 6 мес. Другие лабораторные анализы выполняли при рандомизации, затем через 6 и 12 мес и после этого ежегодно. Запланированные сравнения между группами проводили через 36 мес, т.е. после последнего ежегодного посещения больным исследовательского центра, при котором выполняли запланированные для всех больных в целом лабораторные анализы, так что минимальная продолжительность наблюдения составила 42 мес.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель частоты развития (продолжительности периода до развития) таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный (включая бессимптомный) инфаркт миокарда (ИМ) или несмертельный инсульт. В ходе запланированного поискового анализа оценивали комбинированный показатель частоты развития таких осложнений ССЗ, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный ИМ, несмертельный инсульт, реваскуляризация миокарда или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или СН, а также такие показатели, как общая смертность, комбинированный показатель частоты развития осложнений микрососудистых заболеваний почек (нефропатия, которую диагностировали при впервые развившейся макроальбуминурии или увеличении в 2 раза концентрации креатинина в крови и снижении рСКФ до уровня менее 45 мл/мин на 1,73 м2 ППТ; потребность в длительном применении терапии, замещающей функцию почек; смерть от осложнений заболеваний почек) и глаз (ретинопатия, которую диагностировали при необходимости фотокоагуляции или лечения с помощью препаратов, вводимых в стекловидное тело; развитие кровоизлияния в стекловидное тело или слепоты, связанной с СД), новообразований и панкреатита. Все такие исходы подтверждались членами независимого комитета по подтверждению неблагоприятных исходов в отсутствие информации о распределении больных в группу определенной тактики.

Результаты

В целом в период с сентября 2010 г. по апрель 2012 г. в исследование было включено 9340 больных: в группу лираглутида и группу плацебо  4668 и 4672 больных соответственно. Запланированное окончание исследования предполагалось в период с августа 2014 г. по декабрь 2015 г. Данные о том, живы ли они, были получены для 99,7% больных. В целом 96,8% пришли в исследовательский центр в конце исследования, умерли или у них развился неблагоприятных исход, включенный в основной показатель. Медиана продолжительности периода применения лираглутида или плацебо достигала 3,5 года. Продолжительность периода применения исследуемого препарата в процентах от общей продолжительности исследования в группе лираглутида и группе плацебо достигала 84 и 83% соответственно.  Медиана продолжительности наблюдения в каждой группе составляла 3,8 года. Медиана суточной дозы лираглутида достигала 1,78 мг (межквартильный диапазон от 1,54 до 1,79), включая периоды, в течение которых больные не применяли лираглутид.  

Демографические и клинические характеристики больных обеих групп были сходными. В целом по данным анализа всех 9340 больных, включенных в исследование, у большинства из них (81,3% больных) отмечалось наличие а анамнезе наиболее часто диагностированного ССЗ (72,4% больных), хронической болезни почек 3-й стадии или более (24,7% больных) или их сочетание (15,8% больных). Средняя продолжительность СД к моменту включения в исследование достигала 12,8 года, а средний уровень гликированного гемоглобина составлял 8,7%.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития (продолжительности периода до развития) таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный (включая бессимптомный) ИМ или несмертельный инсульт в группе лираглутида и группе плацебо развились у 13 и 14,9% больных соответственно (отношение риска 0,87 при 95% ДИ от 0,78 до 0,97; p<0,001 для анализа, выполненного для проверки гипотезы о том, что применение лираглутида не менее эффективно по сравнению с плацебо; p=0,01 для анализа, выполненного для проверки гипотезы о том, что применение лираглутида более эффективно по сравнению с плацебо). От осложнений ССЗ в группе лираглутида и группе плацебо умерло 4,7 и 6% больных соответственно (отношение риска 0,78 при 95% ДИ от 0,66 до 0,93; p=0,007). В группе лираглутида по сравнению с группой плацебо статистически значимо меньше больных умерли от любой причины (8,2 и 9,6% больных соответственно; отношение риска 0,85 при 95% ДИ от 0,74 до 0,97; p=0,02). Частота развития несмертельного ИМ и несмертельного инсульта была ниже в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо, но различия между группами по частоте развития таких исходов не достигали уровня статистической значимости. Результаты анализа чувствительности свидетельствовали о сходной выраженности различий между группами при использовании другого подхода к цензурированию данных, включая результаты анализа данных в зависимости от реально применявшегося лечения.

Результаты анализа в подгруппах больных в зависимости от определенных характеристик свидетельствовали о наличии статистически значимых взаимодействий для рСКФ 60 мл/мин на 1,73 м2 ППТ и более по сравнению с рСКФ менее 60 мл/мин на 1,73 м2 ППТ с увеличением преимуществ при более низкой рСКФ, а также для наличия диагностированного ССЗ по сравнению с его отсутствием при включении с увеличением преимуществ при наличии такого ССЗ при включении в исследование.

Результаты запланированного через 36 мес после рандомизации анализа свидетельствовали о статистически значимом среднем различии в уровне гликированного гемоглобина между группой лираглутида и группой плацебо -0,40% (при 95% ДИ от -0,45 до -0,34%).

Между группой лираглутида и группой плацебо через 36 мес отмечалось статистически значимое среднее различие по нескольким показателям: в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо снижение массы тела было более выраженным на 2,3 кг (при 95% ДИ от 2,5 до 2 кг), уровень систолического АД был ниже на 1,2 мм рт.ст. (при 95% ДИ от 1,9 до 0,5 мм рт.ст.), а диастолического АД на 0,6 мм рт.ст. ниже (при 95% ДИ от 0.2 до 1,0 мм рт.ст.), частота сердечных сокращений была на 3 уд/мин выше (при 95% ДИ от 2,5 до 3,4 уд/мин)

Комбинированный показатель частоты развития микрососудистых осложнений заболеваний почек и глаз был статистически значимо ниже в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (отношение риска 0,84 при 95% ДИ от 0,73 до 0,97; p=0,02); причем такое снижение в основном было обусловлено более низкой частотой развития нефропатии в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (1,5 и 1,9 случаев на 100 человеко-лет наблюдения соответственно; отношение риска 0,78 при 95% ДИ от 0,67 до 0,92; p=0,003). Частота развития ретинопатии была статистически незначимо ниже в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (0,6 и 0,5 случаев на 100 человеко-лет; отношение риска 1,15 при 95% ДИ от 0,87 до 1,52; p=0,33).

В целом частота развития доброкачественных или злокачественных новообразований  была выше в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо, но различия между группами по частоте таких нежелательных явлений не достигали уровня статистической значимости. Рак поджелудочной железы в группе лираглутида и группе плацебо развился у 13 и 5 больных соответственно. В то же время в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо было меньше больных, у которых развился рак предстательной железы (у 26 и 47 больных соответственно) или лейкоз (у 5 и 14 больных соответственно). В группе лираглутида не было случаев развития медуллярного рак щитовидной железы, в то время как в группе плацебо рак такой локализации развился у 1 больного. В ходе наблюдения концентрация кальцитонина в крови была сходной в обеих группах.

Острый панкреатит развился в группе лираглутида и группе плацебо у 18 и 23 больных соответственно. Средняя концентрация амилазы и липазы в крови была выше в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо. Частота развития желчнокаменной болезни была выше в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (у 145 и 90 больных соответственно), включая тяжелые случаи (у 40 и 31 больного соответственно). В ходе выполнения исследования у меньшего числа больных в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо применялись ГГП (инсулин, препараты сульфонилмочевины и глиниды). Тяжелые гипогликемии в группе лираглутида и группе плацебо развивались у 114 и 153 больных соответственно (относительная частота 0,69 при 95% ДИ от 0,51 до 0,93). Сходно, относительная частота развития подтвержденных гипогликемий (снижение концентрации глюкозы в крови менее 3,1 ммоль/л) была меньше в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (0,80 при 95% ДИ от 0,74 до 0,88).

Нежелательные явления, приводящие к стойкому прекращению применения исследуемого препарата, чаще развивались в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо. Такие результаты были обусловлены развитием симптомов поражения желудочно-кишечного тракта в группе лираглутида.

Вывод

Результаты анализа, выполненного для оценки периода до развития неблагоприятных исходов, свидетельствовали о том, что применение лираглутида по сравнению с плацебо у больных с СД 2-го типа приводило к снижению частоты развития первого из таких исходов, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный инфаркт миокарда и несмертельный инсульт.

Вопросы и комментарии

  1. Каковы основные результаты исследования LEADER, которые могут повлиять на тактику лечения больных с СД 2-типа?

В ходе выполнения данного исследования применение лираглутида по сравнению с плацебо приводило к снижению основного комбинированного показателя частоты развития первого из таких неблагоприятных исходов, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный ИМ или несмертельный инсульт (по данным анализа продолжительности периода до развития таких исходов), а также к снижению риска смерти от осложнений ССЗ, смерти от любой причины и частоты развития микрососудистых осложнений. Показатель ЧБНЛ составлял 66 по данным анализа основного показателя в течение 3 лет наблюдения и 98 по данным анализа общей смертности. Результаты исследований разных гипогликемических средств, включая ингибиторы ДПП 4-го типа, стали оснований для опасений по поводу увеличения риска госпитализаций по поводу СН [9]. В ходе выполнения исследования LEADER в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо отмечалось меньшее число госпитализаций по поводу СН, несмотря на то, что различия между группами по этому показателю не достигала уровня статистической значимости.

  1. Насколько часто больные, включенные в исследование LEADER принимали препараты, влияющие на риск развития осложнений ССЗ?

Преимущества применения лираглутида по сравнению с плацебо проявлялись на фоне достаточно высокой частоты применения вмешательств, направленных на уменьшение выраженности факторов риска развития осложнений ССЗ как при включении в исследовании, так и в ходе его выполнения. Частота добавления ГГП, гиполипидемических препаратов и диуретиков была меньше в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо.

  1. Выявил ли анализ в подгруппах преимущества применения лираглутида у больных с определенными характеристиками?

Результаты анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками позволяли предположить о более высокой эффективности применения лираглутида по сравнению с плацебо по влиянию на основной показатель у больных с рСКФ 60 мл/мин на 1,73 м2 ППТ и, возможно, у больных с ССЗ в анамнезе. Результаты анализа чувствительности, включающие данные о больных с рСКФ 60 мл/мин на 1,73 м2 ППТ, не подтверждали наличия статистически значимого взаимодействия.

Преимущества применения лираглутида по сравнению с плацебо по влиянию на риск развития осложнений ССЗ в данном исследовании отличались от таковых при использовании ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа эмпаглифлозина в ходе выполнения ранее выполненного исследования EMPA-REG OUTCOME [10]. Преимущества эмпаглифлазина в этом РКИ развивались раньше, чем преимущества лираглутида в исследовании LEADER, но в исследовании EMPA-REG OUTCOME в отличие от исследования LEADER отмечалась разнонаправленное влияние применения исследуемого препарата на компоненты основного показателя. Несмотря на то, что такие различия могут отражать особенности характеристик больных, включенных в исследование, или быть случайными, отмечаемые преимущества эмпаглифлазина в исследовании EMPA-REG OUTCOME могли быть в большей степени обусловлены изменениями гемодинамики, в то время как в исследовании преимущества применения лираглутида, вероятно, были обусловлены влиянием на прогрессирование сосудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом [11].

  1. Приводило ли применение других агонистов ГПП-1 к сходным с использованием лираглутида эффектам?

Следует отметить, что в ходе выполнения исследования ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome)[12] применение агониста ГПП-1 ликсенатида, представляющего собой препарат с меньшей продолжительностью действия по сравнению с лираглутидом, но сходный с ним по структуре, не приводило к каким-либо преимуществам у больных с СД и недавно перенесенным острым коронарным синдромом. Было выполнено несколько других исследований, посвященных оценке влияния применения ГГП на риск развития осложнений ССЗ в когорте больных с СД и высоким рисков развития таких осложнений, которые свидетельствовали о том, что при сходной выраженности влияния на уровень глюкозы в крови, не отмечалось снижения частоты развития осложнений ССЗ и смертности [13—18]. Такие исследования были посвящены оценке эффектов применения инсулина [14], тиазолидинедионы [13, 16] и ингибиторы ДПП 4-го типа [15, 17, 18]. Исследование LEADER имело более высокую статистическую мощность и включало больных с более высоким уровнем гликированного гемоглобина по сравнению с большинством ранее выполненных исследований. Однако, по мнению авторов исследования LEADER, невозможно выделить какой-либо один фактор, включая схемы исследований или характеристики включенных в них больных, которым можно было бы объяснить различия опубликованных данных.

  1. Что можно сказать о влиянии применения лираглутида на частоту развития микрососудистых осложнений?

Заранее определенный показатель частоты развития микрососудистых осложнений в исследовании LEADER включал такие исходы, как нефропатия и ретинопатия. Преимущества применения лираглутида в основной были обусловлены более низкой частотой развития осложнений, обусловленных заболеванием почек, особенно, впервые развившейся устойчивой макроальбуминурией. В группе применения лираглутида по сравнению с группой плацебо отмечалась большая частота развития ретинопатии, но различи между группами по этому показателю не достигали уровня статистической значимости. Обращает на себя внимание существенные преимущества применения лираглутида по влиянию на микрососудистые осложнения заболевания почек, учитывая лишь умеренные различия между группами по уровню глюкозы в крови при медиане продолжительности наблюдения 3,8 года. Остается неясным, обусловлены ли такие эффекты прямым действием лираглутида на функцию почек [19, 20].

  1. Какова была переносимость лираглутида в исследовании LEADER и что можно сказать о побочных эффектах препарата?

В группе лираглутида по сравнению с группой плацебо большее число больных стойко прекратили прием исследуемого препарата из-за развития побочных эффектов (различие между группами по этом показателю достигало 2,2%). Интерес представляет и возможная связь применения агонистов рецепторов ГПП-1 с развитием панкреатита и рака поджелудочной железы, несмотря на отсутствие в настоявшее время убедительных данных о такой связи, которые были бы получены в ходе выполнения доклинических или эпидемиологических исследований или предоставлены службами фармакологического надзора [21—23]. Данные о более высокой концентрации липазы и амилазы в крови в группе лираглутида совпадают с результатами ранее выполненных исследований [22]. Следует отметить, что применение исследуемого препарата с использованием слепого метода прекращалось только при развитии подтвержденного исследователем панкреатита. В ходе выполнения исследования LEADER в целом частота развития эпизодов панкреатита у больных обеих групп составляла 1,5 эпизода на 1000 человеко-лет, причем в группе лираглутида число случаев развития острого или хронического панкреатита было меньше, чем в группе плацебо. В то же время при использовании лираглутида было больше число эпизодов желчно-каменной болезни, о чем ранее также сообщалось [24].   

В группе лираглутида по сравнению с группой плацебо отмечалось увеличение числа подтвержденных случаев развития рака поджелудочной железы, несмотря на то, что различия между группами по частоте развития рака такой локализации не достигали уровня статистической значимости. В целом общее число случаев рака было небольшим и группы не различались по частоте развития такого исхода. В экспериментальном исследовании применение лираглутида у грызунов сопровождалось более высокой частотой развития С-клеточных опухолей щитовидной железы и их гиперплазии по сравнению с животными контрольной группы [25]. В ходе выполнения исследования LEADER в группе лираглутида не отмечалось случаев развития С-клеточной гиперплазии или медуллярной карциномы щитовидной железы. Следует однако отметить, что РКИ такого типа, несмотря на объем выборки, не имеют достаточной статистической мощности для оценки влияния применения исследуемых препаратов на риск развития рака, а следовательно их результаты не могут ни подтвердить, ни исключить такую возможность.     

  1. Различались ли группы по частоте развития тяжелых гипогликемий?

Большое число больных в каждой группы при включении в исследование применяли препараты сульфонилмочевины или инсулин, но в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо у меньшего числа больных в ходе выполнения исследования к терапии добавляли инсулин. Частота развития тяжелых гипогликемий и частота развития тяжелых или подтвержденных гипогликемий (снижение концентрации глюкозы в крови менее 3,1 ммоль/л) в группе лираглутида и группе плацебо достигала 31 и 20% соответственно.

К ограничению данного исследования его авторы отнесли продолжительность  наблюдения, составляющую лишь от 3,5 до 5 лет, так что полученные данные о безопасности и эффективности терапии ограничиваются только таким периодом. Кроме того, в исследование включали больных с высоким риском развития осложнений ССЗ, у которых при включении в исследование уровень гликированного гемоглобина в крови достигал 7% или более, так что отмеченные преимущества применения лираглутида и риски, обусловленные его использованием, нельзя распространять на больных с менее высоким риском развития осложнений ССЗ. Более того, в ходе выполнения поискового анализа не учитывали большое число изучаемых клинических исходов.

Литература

  1. Introduction. Diabetes Care 2016;39:Suppl 1:S1—2.
  2. IDF diabetes atlas. 7th ed. Brussels: International Diabetes Federation, 2015.
  3. Holman R.R., Sourij H., Califf R.M. Cardiovascular outcome trials of glucose- lowering drugs or strategies in type 2 diabetes. Lancet 2014;383:2008—2017.
  4. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. London: European Medicines Agency, 2012.
  5. Guidance for industry: diabetes mellitus — evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Silver Spring, MD: Department of Health and Human Services, 2008.
  6. Nauck M. Incretin therapies: high-lighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2016;18:203—216.
  7. Du Q., Wang Y.J., Yang S., et al. Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Adv Ther 2014;31:1182—1195.
  8. Robinson L.E., Holt T.A., Rees K., et al. Effects of exenatide and liraglutide on heart rate, blood pressure and body weight: systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2013;3.
  9. McGuire D.K., Van de Werf F., Armstrong P.W., et al. Association between sitagliptin use and heart failure hospitalization and related outcomes in type 2 diabetes mellitus. JAMA Cardiol 2016;2:126—135.
  10. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117—2128.
  11. Ussher J.R., Drucker D.J. Cardiovascular actions of incretin-based therapies. Circ Res 2014;114:1788—803.
  12. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R., et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015;373:2247—2257.
  13. Dormandy J.A., Charbonnel., Eckland D.J., et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279—1289.
  14. The ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:319—328.
  15. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W., et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:232—242.
  16. Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H., et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373:2125—2135.
  17. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317—1326.
  18. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R., et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327—1335.
  19. Muskiet M.H., Smits M.M., Morsink L.M., Diamant M. The gut-renal axis: do incretin- based agents confer renoprotection in diabetes? Nat Rev Nephrol 2014;10:88—103.
  20. Tanaka T., Higashijima Y., Wada T., Nangaku M. The potential for renoprotection with incretin-based drugs. Kidney Int 2014;86:701—711.
  21. Chalmer T., Almdal T.P., Vilsbøll T., Knop F.K. Adverse drug reactions associated with the use of liraglutide in patients with type 2 diabetes — focus on pancreatitis and pancreas cancer. Expert Opin Drug Saf 2015;14:171—180.
  22. Jensen T.M., Saha K., Steinberg W.M. Is there a link between liraglutide and pancreatitis? A post hoc review of pooled and patient-level data from completed liraglutide type 2 diabetes clinical trials. Diabetes Care 2015;38:1058—1066.
  23. Tseng C.H., Lee K.Y., Tseng F.H. An updated review on cancer risk associated with incretin mimetics and enhancers. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 2015;33:67—124.
  24. Davies M.J., Bergenstal R., Bode B., et al. Efficacy of liraglutide for weight loss among patients with type 2 diabetes: the SCALE diabetes randomized clinical trial. JAMA 2015;314:687—699.
  25. Bjerre Knudsen L., Madsen L.W., Andersen S., et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology 2010;151:1473—1486.