Источник: Komajda M., Isnard R., Cohen-Solal A., et al. Effect of ivabradine in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the EDIFY randomized placebo-controlled trial. Eur J Heart Fail. 2017 Apr 30. doi: 10.1002/ejhf.876. [Epub ahead of print]
МКД — межквартильный диапазон
МНУП — мозговой натрийуретический пептид
СН — сердечная недостаточность
СНснФВ — сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса
СНсохрФВ — сердечная недостаточность с сохранений фракцией выброса
ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка
ЧСС — частота сердечных сокращений
N-МНУП — N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида
Предпосылки к проведению исследования
Среди всех случаев сердечной недостаточности (СН) сердечная недостаточность с сохранений фракцией выброса (СНсохрФВ) составляет около 50%, а ее распространенность увеличивается в связи с увеличением доли лиц пожилого возраста в популяции. В настоящее время отсутствует терапия, применение которой было бы эффективно для снижения частоты развития осложнений и смертности у больных с СНсохрФВ. Известно, что повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС) относится к прогностическим факторам неблагоприятного исхода и смерти у больных с СН, включая больных с СНсохрФВ.
Ивабрадин представляет собой специфический и селективный ингибитор каналов If синоатриального (синусного) узла, что обусловливает снижение ЧСС при его применении. У больных с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНснФВ) прием ивабрадина приводит к статистически значимому снижению риска развития таких исходов, как смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и/или госпитализация по поводу утяжеления СН [1], что сопровождается существенным положительным влиянием на ремоделирование сердца [2].
Результаты экспериментальных исследований на животных свидетельствовали о том, что применение ивабрадина приводит к уменьшению выраженности фиброза сердца [3], уменьшению жесткости сосудов, а также к улучшению систолической и диастолической функции [4]. В то же время результаты 2 небольших клинических исследований оказались противоречивыми [5, 6].
Цель исследования
Проверить гипотезу о том, что снижение ЧСС с помощью ивабрадина приведет к улучшению диастолической функции, переносимости физической нагрузки и снижению концентрации N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (N-МНУП).
Структура исследования
Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 8 мес.
Больные
В исследование включали больных 50 лет и старше, у которых был синусовый ритм и ЧСС 70 уд/мин и более (по данным электрокардиограммы, зарегистрированной в 12 общепринятых отведениях, и в анамнезе были указания на наличие хронической СН с клиническими проявлениями (соответствующей II или III функциональному классу по классификации New York Heart Association — NYHA) в течение не менее 3 мес, при условии стабильного кинического состояния. Больные должны были быть способны выполнять тест с оценкой расстояния, проходимого в течение 6 мин, но такое расстояние не должно было превышать 450 м.
Критерии включения:
- концентрация N-МНУП 399 пкг/мл и более (или концентрация мозгового натрийуретического пептида — МНУП 100 пкг/мл);
- фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 50% и более
- наличие хотя бы одного из таких заранее определенных критериев диастолической дисфункции
- повышенное отношение допплер-эхокардиографического показателя E/e′ более 13
- значение e′, измеренного в области латеральной и перегородочной части митрального кольца, менее 10 и 8 см/с соответственно
- индекс объема левого предсердия более 34 мл/м2
Через 9 мес после начала исследования, учитывая низкую скорость включения больных в исследование, пороговая концентрация N-МНУП и МНУП была снижена до 220 и 80 пкг/мл соответственно, а пороговая ФВЛЖ до 45%.
Основные критерии исключения:
- тяжелый клапанный порок сердца;
- первичная гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатия;
- системное заболевание, при котором развивается инфильтративное поражение миокарда;
- устойчивая фибрилляция предсердий или недавняя (в течение предшествующих 3 мес) госпитализация по поводу фибрилляции предсердий;
- электрокардиостимуляция;
- тяжелая или недостаточно эффективно леченая артериальная гипертония (уровень систолического давления более 160 мм рт.ст. или диастолического АД более 100 мм рт.ст.).
При включении в исследование и в ходе его выполнения не допускался прием недигидропиридиновых антагонистов кальция, антиаритмических препаратов, относящихся к I классу и сильных ингибиторов цитохрома P450 3A4.
Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.
Вмешательство
После завершения вводного периода, во время которого больные в течение 14 дней с использованием простого слепого метода принимали плацебо, больных, характеристики которых удовлетворяли критериями включения, распределяли в группу приема ивабрадина (группа ивабрадина) или группу приема плацебо (группа плацебо) в соотношении 1:1. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра.
Больные начинали принимать исследуемый препарат в дозе 5 мг 2 раза в день. Через 2 нед дозу исследуемого препарата увеличивали до 7,5 мг 2 раза в день, если ЧСС превышала 60 уд/мин (в поправке к протоколу было указано на прекращение использования дозы 10 мг 2 раза в день). Если ЧСС составляла 50—60 уд/мин сохранялась поддерживающая доза 5 мг 2 раза в день, а также в случае снижения ЧСС менее 50 уд/мин или при наличии брадикардии с клиническими проявлениями доза исследуемого препарата уменьшалась до 2,5 мг 2 раза в день. В любой момент в ходе выполнения исследования с целью оптимизации ЧСС дозу исследуемого препарата можно было увеличивать или уменьшать на 2,5 мг 2 раза в день. Если в покое ЧСС составляла менее 50 уд/мин или при наличии брадикардии с клиническими проявлениями при применении дозы 2,5 мг 2 раза в день, прием исследуемого препарата прекращали.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основные показатели: изменение в течение 8 мес терапии таких показателей, как E/e′; расстояние, проходимое в течение 6 мин и концентрация N-МНУП.
Основные результаты
В целом в анализ эффективности были включены данные о 171 больной (о 87 и 84 больных группы ивабрадина и группы плацебо). Исходно медиана E/e′ составляла 12,8 межквартильный диапазон — МКД от 9,9 до16,3), медиана расстояния, проходимого за 6 мин — 320 м (МКД
от 247 до 375 м) и медиана N-МНУП — 375 пкг/мл (МКД от 253 до 701 пкг/мл). Исходная медиана ЧСС достигала 75 уд/мин (МКД от 70 до 107 уд/мин).
Через 8 мес после начала приема исследуемых препаратов медиана изменения ЧСС в группе ивабрадина составляла –13 уд/мин (МКД от –18 до –6 уд/мин), а в группе плацебо –3,5 уд/мин (рассчитанное различие между группами 7,7 уд/мин при 90% ДИ от –10 до –5,4 уд/мин; p<0,0001). Однако не было отмечено статистически значимых изменений по частоте развития ни одного из 3 основных показателей. Медиана изменения E/e′ в группе ивабрадина составляла +1 (МКД от –0,8 до 2,9), а в группе плацебо –0,6 (МКД от –2,2 до 1,4); рассчитанное различие между группами по такому показателю составляло 1,4 при 90% ДИ от 0,3 до 2,5; p=0,135.
Не было отмечено определенных тенденций в изменении других основных показателей.
Применение исследуемых препаратов было безопасным. Не отмечалось статистически значимых различий между группами по частоте развития нежелательных явлений (p=0,633) или частоте P = 0.633) стойкого прекращения приема исследуемых препаратов, которое было обусловлено нежелательными явлениями (p=0,261). Число эпизодов фибрилляции предсердий были сопоставимыми в обеих группах. В ходе выполнения исследований в группе ивабрадина умерло 3 больных, в группе плацебо случаев смерти не было. Ни в одном случае смерть не считалась связанной с применением исследуемого препарата.
Выводы
У больных с СНсохрФВ снижение ЧСС с помощью ивабрадина не приводило к улучшению оцениваемых показателей. Полученные данные не подтверждают обоснованность применения ивабрадина у больных с СНсохрФВ.
Вопросы и комментарий
- Какие гипотезы для объяснения полученных результатов предлагают авторы исследования EDIFY?
Авторы исследования EDIFY предлагают 3 гипотезы для объяснения отсутствия преимуществ применения ивабрадина у больных с СНсохрФВ.
Во-первых, у больных с выраженной СНсохрФВ, включенных в исследование, скорее всего, был выраженный фиброз миокарда, что позволяет предположить плохую ответную реакцию на фармакологическое вмешательство (т.е. в исследование были включены слишком тяжелые больных, у которых невозможно добиться положительных результатов). При наличии распространенного фиброза с преобладающим рестриктивным типом поражения миокарда и минимальным резервом ударного объема, минутный объем сердца почти полностью зависит от ЧСС. Снижение ЧСС в такой ситуации должно приводить к отрицательным эффектам. Однако в реальной клинической практике трудно разграничить СНсохрФВ с преимущественными нарушениями расслабления и СНсохрФВ с преимущественно рестриктивным поражением.
Во-вторых, в ходе предварительного обследования было много больных, которых не включили в исследование, и набор был прекращен до достижения целевого число больных. Следовательно, исследование не имело достаточной статистической мощности, но следует отметить отсутствие какой-либо тенденции к положительным эффектам, оцениваемым по каждому из 3 основных показателей.
В-третьих, в ходе выполнения исследования, не была подтверждена гипотеза о том, что снижение ЧСС будет способствовать увеличению периода наполнения желудочков сердца, которые имеют высокую жесткость, и за счет этого к развитию обратного ремоделирования.
- Как можно объяснить различия между эффективностью применения ивабрадина у больных с СНснФВ и отсутствием таковой у больных с СНсохрФВ?
Результаты исследования EDIFY не подтверждают обоснованность концепции о том, что снижение ЧСС имеет преимуществ у больных с СНсохрФВ, по крайней мере у больных, характеристики которых соответствуют таковым участников исследования EDIFY. Такие результаты отличаются от данных, которые были получены в ходе выполнения исследования SHIFT у больных с СНснФВ, которые свидетельствовали о статистически значимом снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и уменьшению выраженности ремоделирования сердца за счет приема ивабрадина, в том числе и в тех случаях, когда СНснФВ сочетается с тяжелой диастолической дисфункцией [1, 2, 7].
Такие различия можно объяснить тем, что СНсохрФВ и СНснФВ имеют разный тип ремоделирования сердца, что обусловлено разными патофизиологическими звеньями [8, 9].
- Какие ограничения и преимущества исследования EDIFY можно отметить?
К ограничениям данного исследования следует отметить меньший объем выборки по сравнению с предполагаемым, что было обусловлено большим число больных, которые после предварительного обследования не были включены в исследование. Кроме того, характеристики больных, включенных в исследование, могут не отражать разнообразные фенотипы, характерные для такого гетерогенного заболевания, как СНсохрФВ. Следует также отметить, что в исследования включали только больных с синусовым ритмом с учетом механизма действия ивабрадина.
В качестве положительной характеристики исследования следует отметить тщательный отбор больных и централизованный анализ записей эхокардиограмм.
Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование*
| Характеристика | Группа ивабрадина (n=95) | Группа плацебо (n=84) |
| Возраст, годы | 72 (66—78) | 73 (67—79) |
| Женский пол, число больных (в %) | 62,1 | 67,9 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 29,6 (26,4 – 35,6) | 28,8 (26,8 – 32,8) |
| Длительность течения СН, мес | 24,6 (8,3 – 54,1) | 26,4 (9,4 – 56,3) |
| Наличие в анамнезе определенных заболеваний, число больных (в %) | ||
| артериальная гипертония | 93,7 | 86,9 |
| коронарная болезнь сердца | 50,5 | 56 |
| сахарный диабет | 43,2 | 44,1 |
| ЧСС, уд/мин | 75 (72—78) | 74 (71—79) |
| Определенный функциональный класс по классификации NYHA, число больных (в %) | ||
| II | 80 | 82 |
| III | 20 | 18 |
| Уровень артериального давления в положении сидя, мм рт.ст.: | ||
| систолического | 132 (123—142) | 133 (120 — 145) |
| диастолического | 76 (69—84) | 80 (70—85) |
| ФВЛЖ, % | 60 (54—66) | 61 (55—67) |
| ИКДОЛЖ, мл/м2 | 66,4 (50,3—82,4) | 62,7 (49,6—84,8) |
| Толщина задней стенки ЛЖ, мм | 11 (9—15)
|
11 (9—16) |
| ИОЛП, мл/м2 | 40,8 (34,3—49,2) | 39,1 (31,5—49,2) |
| Соотношение E/A | 0,85 (0,66—1,10) | 0,91 (0,74—1,24) |
| Среднее значение e′ в области латеральной и перегородочной части митрального кольца | 5,96 (5,03—7,03) | 6,01 (5,19—6,96) |
| Применение препаратов, относящихся к определенным классам лекарственных средств, число больных (в %): | ||
| диуретики (кроме АМКР) | 58,9 | 70,2 |
| АМКР | 31,6 | 26,2 |
| b-блокаторы | 74,7 | 73,8 |
| ингибиторы АПФ или БРА | 88,4 | 85,7 |
| антагонисты кальция | 37,9 | 35,7 |
Примечание. Данные представлены как медиана значений (межквартильный диапазон) если не указано другое. СН — сердечная недостаточность; NYHA — New York Heart Association; ЧСС — частота сердечных сокращений; САД – систолическое артериальное давление; ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ИКДОЛЖ — индекс конечного диастолического объема; ЛЖ — левый желудочек; ИОЛП — индекс объема левого предсердия; АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II.
Литература
- Swedberg K., Komajda M., Bohm M., et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875—885.
- Tardif J.C., O’Meara E., Komajda M., et al. Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy. Eur Heart J 2011;32:2507—2515.
- Busseuil D., Shi Y., Mecteau M., et al. Heart rate reduction by ivabradine reduces diastolic dysfunction and cardiac brosis. Cardiology 2010;117:234—242.
- Reil J.C., Hohl M., Reil G.H., et al. Heart rate reduction by If-inhibition improves vascular stiffness and left ventricular systolic and diastolic function in a mouse model of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2013;34:2839—2849.
- Kosmala W., Holland D.J., Rojek A., et al. Effect of If -channel inhibition on hemodynamic status and exercise tolerance in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized trial. J Am Coll Cardiol 2013;62:1330—1338.
- Pal N., Sivaswamy N., Mahmod M., et al. Effect of selective heart rate slowing in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2015;132:1719—1725.
- Sisakian H., Sargsyan T., Khachatryan A. Effect of selective heart rate reduction through sinus node If current inhibition on severely impaired left ventricular diastolic dysfunction in patients with chronic heart failure. Acta Cardiol 2016;71:317—322.
- Reil J.C., Tardif J.C., Ford I., et al. Selective heart rate reduction with ivabradine unloads the left ventricle in heart failure patients. J Am Coll Cardiol 2013;62:1977-1985.
- Rodrigues P.G., Leite-Moreira A.F., Falcao-Pires I. Myocardial reverse remodeling: how far can we rewind? Am J Physiol Heart Circ Physiol 2016;310:1402—1422.