Эффективность наблюдения за функцией тромбоцитов с целью подбора терапии антиагрегантами у больных с острым коронарным синдромом пожилого возраста: результаты открытого рандомизированного клинического исследования ANTARCTIC (Assessment of a Normal versus Tailored Dose of Prasugrel after Stenting in Patients Aged >75 Years to Reduce the Composite of Bleeding, Stent Thrombosis and Ischemic Complications)

Источник: Cayla G., Cuisset T., Silvain J., et al. Platelet function monitoring to adjust antiplatelet therapy in elderly patients stented for an acute coronary syndrome (ANTARCTIC): an open-label, blinded-endpoint, randomised controlled superiority trial. Lancet 2016;388:2015—2022.

ИМ     — инфаркт миокарда

КА      — коронарная артерия

НФТ   — наблюдение за функцией тромбоцитов

ОКС   — острый коронарный синдром

РТ       — реактивность тромбоцитов

ССЗ    — сердечно-сосудистое заболевание

СТ       — стандартная терапия

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

Предпосылки к проведению исследования

Число больных пожилого возраста с острым коронарным синдромом (ОКС) продолжает увеличиваться и они составляют примерно 30% от всех больных с таким синдромом [1]. У таких ослабленных больных часто имеются сопутствующие заболевания, включая нарушение функции почек и печени, и они применяют большое число лекарственных препаратов, что обусловливает увеличение риска развития ятрогенных осложнений. Более того, больные пожилого возраста в меньшей степени представлены в клинических исследованиях и лишь небольшое число РКИ было посвящено оценке эффективности лечения коронарной болезни сердца у таких больных [2, 3].

Наблюдение за функцией тромбоцитов позволяет измерять реактивность тромбоцитов (РТ) у конкретного больного и подбирать терапию антиагрегантами с целью улучшения клинических исходов. Однако в ходе выполнения нескольких РКИ [4, 5], включая исследование ARCTIC [6], не удалось подтвердить клинические преимущества тактики наблюдения за функцией тромбоцитов для подбора терапии у больных, имеющих низкий риск развития осложнений, которым выполняли коронарное стентирование. В связи с ограничениями ранее выполненных исследований было предпринято исследование ANTARCTIC с целью повторной оценки роли наблюдения за функцией тромбоцитов. В ходе этого исследования в качестве антагониста P2Y12 использовали прасугрел, применение которого оказывает более предсказуемый эффект по сравнению с клопидогрелом (т.е. препаратом, который использовали в ранее выполненных исследованиях) и оценивали эффективность вмешательства в клинической ситуации стентирования коронарных артерий (КА) при ОКС, при которой риск развития неблагоприятных исходов выше, чем при плановом стентировании КА по поводу стабильной или стабилизированной коронарной болезни сердца, которые оценивались в ходе выполнения исследования ARCTIC. В исследование ANTARCTIC включали только больных пожилого возраста, у которых имеется повышенный риск развития кровотечений и осложнений, связанных с ишемией, в отличие от более молодых больных, включенных в ранее выполненные исследования [1, 4, 6, 7].

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что наблюдение за функцией тромбоцитов с целью коррекции терапии прасугрелом приведет к улучшению клинических исходов у больных пожилого возраста, которым стентировали КА по поводу ОКС.

Структура исследования

Многоцентровое рандомизированное контролируемое открытое исследование с использованием слепого метода при оценке клинических исходов, которое было выполнено в 35 исследовательских центрах Франции; продолжительность наблюдения 12 мес.

Больные

В исследование включали больных 75 лет и старше с ОКС с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST, у которых выполнялось чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ЧВКА) с имплантацией голометаллического стента или стента с лекарственным покрытием. Критерии исключения: ранее перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения; применение фибринолитической терапии в течение предшествующих 48 ч; длительный прием антикоагулянтов; наличие сопутствующих заболеваний, обусловливающих ограниченную продолжительность жизни; аллергические реакции на прием аспиринов или производных тиенопиридина или их непереносимость; активное патологическое кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе; тромбоцитопения; тяжелое нарушение функции печени или любое заболевание, которое может обусловливать низкую степень соблюдения предписанного режима терапии (например, деменции). Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вмешательство

Рандомизация выполнялась централизованно с помощью интерактивной голосовой системы со стратификацией больных в зависимости от исследовательского центра с использованием случайной последовательности размера блоков. Больных в соотношении 1:1 распределяли в группу приема прасугрела по 5 мг в сутки и подбора дозы или препарата при несоответствующей ответной реакции (группа наблюдения за функцией тромбоцитов — НФТ) или группу приема прасугрела по 5 мг в сутки в отсутствие наблюдения за терапией и ее подбора (группа стандартной терапии — СТ). С использованием компьютерной программы применяли блоковую рандомизацию с перемещенными блоками со случайным выбором размера блоков. Исследователи и больные знали о результатах распределения в группу определенной тактики, но члены независимого комитета по подтверждению клинических исходов подтверждали клинические исходы в отсутствие информации о результатах такого распределения.

В группе НФТ функцию тромбоцитов оценивали через 14 дней после начала приема прасугрела с целью подбора терапии в случае необходимости. Функцию тромбоцитов оценивали с помощью системы VerifyNow (Accriva Diagnostics, Сан Диего, штат Калифорния, США) с использованием картриджей для P2Y. Высокую РТ на фоне терапии диагностировали, если РТ достигала 208 единиц реактивности P2Y12 и более, а низкую РТ при значении такого показателя 85 реактивности P2Y12 и менее. Такие точки разделения для Т были выбраны на основании ранее полученных данных об увеличении риска развития осложнений, связанных с ишемией, или риска развития кровотечения при использовании таких критериев высокой и низкой РТ соответственно [8—10].

В группе НФТ больные, у которых степень подавления P2Y12 по данным оценки с помощью VerifyNow соответствовала заранее определенным целевым уровням (85—208 единиц реактивности P2Y12), продолжали прием прасугрела по 5 мг в сутки. У больных с высокой реактивностью (208 единиц реактивности P2Y12 и более) дозу прасугрела увеличивали до 10 мг. У больных с низкой РТ (85 единиц реактивности P2Y12 и менее) прием прасугрела по 5 мг заменяли на прием клопидогрела по 75 мг. Функцию тромбоцитов оценивали повторно через 14 дней после подбора терапии в случае если после первой оценке требовалось подбирать терапию. Через 28 дней больных, у которых достигался заранее определенный уровень реактивности P2Y12 по данным измерения с помощью системы VerifyNow, продолжали до конца исследования применять ту же самую терапию (прасугрел 10 мг или клопидогрел 75 мг). Прасугрел по 5 мг назначался больным, у которых была низкая РТ при применении прасугрела по 10 мг. У больных, имевших низкую РТ при приеме клопидогрела по 75 мг не требовалось дальнейшего изменения терапии. При высокой РТ при приеме клопидогрела по 75 мг больных переводили на прием прасугрела по 5 мг, но при высокой РТ при приеме 10 мг прасугрела не требовалось дальнейшего изменения терапии. У всех больных рекомендовали поддерживающую терапию, включавшую низкую дозу аспирина.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), частоты развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, определенного тромбоза стента (в соответствии с классификацией консорциума академических исследователей), выполнения неотложной реваскуляризацией или кровотечения (2, 3 или 5 типа в соответствии с классификацией консорциума академических исследователей) через 12 мес после рандомизации. Заранее определенный главный дополнительный комбинированный показатель частоты развития таких неблагоприятных исходов, связанных с ишемией, как смерть от осложнений ССЗ, ИМ, определенный тромбоз стента и выполнение неотложной реваскуляризации в течение 12 мес.

Случаи развития кровотечений подтверждали в соответствии с классификацией консорциума академических исследователей в дополнение к классификациям TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction), GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries), STEEPLE (Safety and Efficacy of Enoxaparin in percutaneous coronary intervention Patients, an International Randomized Evaluation) и ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis).

Результаты

В период между 27 марта 2012 г. и 19 мая 2015 г. в исследование было включено 877 больных: в группу СТ и группу НФТ 442 и 435 больных соответственно. Исходные характеристик больных обеих групп существенно не различались (см. таблицу). В целом острый ИМ без подъема сегмента ST, острый ИМ с подъемом сегмента ST и нестабильная стенокардия диагностировали у 48, 34 и 18% больных. Другие факторы, свидетельствующие о высоком риске развития осложнений, включали артериальную гипертонию, сахарный диабет, поражение нескольких коронарных артерий, сердечную недостаточность и тяжелую почечную недостаточность.

После выполнения первого теста для оценки функции тромбоцитов в группе НФТ через 14 дней после рандомизации РТ соответствовала заранее определенному диапазону подавления функции тромбоцитов у 42% больных. По результатам второго теста, выполненного через 28 дней у больных с первоначально выявленным несоответствием РТ целевому диапазону, дополнительно у 105 больных достигался целевой диапазон подавления функции тромбоцитов. В конце двухэтапного периода подбора терапии 39% больных были переведены с прасугрела на клопидогрел в связи с низкой РТ при использовании прасугрела. Доза прасугрел была увеличено с 5 до 10 мг у 4% больных с высокой РТ. В группе НФТ у 55% больных продолжали принимать прасугрел по 5 мг.

В течение 12 мес наблюдения неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ, инсульта, определенного тромбоза стента, выполнения неотложной реваскуляризацией или кровотечения, как в группе СТ, так и группе НФТ развились у 28% больных в отсутствие статистически значимых различии между группами (отношение риска 1,00 при 95% ДИ от 0,78 до 1,29; p=0,98). Группы также статистически значимо не различались и по главному дополнительному показателю или частоте других неблагоприятных исходов, обусловленных ишемией. Кроме того, сходные результаты были получены для отдельных компонентов основного показателя. Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в основном определялась частотой развития кровотечений. Кровотечения 2, 3 или 5 типа в соответствии с классификацией консорциума академических исследователей, частота которых составляла основной показатель безопасности развивались примерно у 20% больных в каждой группе. Частота развития тяжелых кровотечений, слабовыраженных кровотечений или кровотечений любого типа статистически значимо не различалась между группами независимо от используемых критериев. Результаты анализа в подгруппах свидетельствовали о сходной частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в основной и главный дополнительный показатель во всех подгруппах больных в зависимости от определенных характеристик.

Выводы

Тактика НФТ с подбором терапии не приводит к улучшению клинических исходов у больных пожилого возраста с ОКС, которым выполняют коронарное стентирование. НФТ в настоящее время используется во многих центрах и в соответствии с международными клиническими рекомендациями считается обоснованной НФТ в клинических ситуациях, при которых имеется высокий риск осложнений. Результаты данного исследования не подтверждают целесообразность такой тактики или обоснованность рекомендаций по ее использованию.

Вопросы и комментарии 

  1. Как часто в ходе выполнения исследования ANTARCTIC изменялась терапия в группе вмешательства?

В ходе выполнения исследования ANTARCTIC НФТ у больных пожилого возраста с ОКС, которым выполняют коронарное стентирование по поводу ОКС, приводило к изменения терапии у 45% больных, для которых с помощью измерения степени подавления P2Y12 были получены данные либо о чрезмерном, либо о недостаточном эффекте терапии. Однако применение такой тактики не приводило к улучшению клинических исходов, обусловленных ишемией, а также к повышению безопасности терапии.

  1. Зависит ли эффективность наблюдения за функцией тромбоцитов и индивидуального подбора терапии от риска развития осложнений или типа применяемого антиагреганта?

Результаты данного исследования, а также исследования ARCTIC [6] убедительно подтверждают мнение о том, что отсутствие влияния НФТ и индивидуального подбора терапии антиагрегантами на прогноз не связано ни с определенным риском развития неблагоприятных исходов у включенных в исследование больных, ни с типом применяемого антагониста P2Y12. Следует напомнить, что результаты первых РКИ по оценке влияния НТФ и эффективности индивидуального подбора терапии на прогноз также свидетельствовали о неэффективности такой тактики [5, 6, 11, 12].

Прогностическое значение результатов оценки функции тромбоцитов для оценки вероятности развития осложнений, обусловленных ишемией, или риска развития кровотечений было установлено в ходе выполнения нескольких исследований, в которых применялся клопидогрел или прасугрел, а также мета-анализа таких исследований [9, 10, 13—16]. Такие данные стали основанием для предположения об обоснованности индивидуализированной терапии антиагрегантами, при котором она подбирается с учетом результатов НФТ с целью выявления больных, у которых не достигается требуемая степень подавления агрегации тромбоцитов [10].

  1. Были ли ранее данные, которые позволяли сомневаться в эффективности наблюдения за функцией тромбоцитов и индивидуального подбора терапии у больных, которым выполняют коронарное стентирование?

Критические мнения стали по поводу такой тактики стали высказываться после получения отрицательных результатов первых РКИ по оценке эффективности НФТ с целью подбора терапии [5, 6, 11, 17]. Предполагалось, что включение в РКИ больных, имеющих низкий риск развития осложнений, стало главным ограничением таких исследований, поскольку у большинства больных было стабильное течение коронарной болезни сердца и выполнялось плановое коронарное стентирование. Кроме того, наиболее часто применялся клопидогрел, а применяемое пороговое значение единиц реактивности P2Y12, с помощью которого оценивали достижение оптимальной целевой РТ также становилось предметом критики. В связи с этим и было принято решение о повторной проверки гипотезы об эффективности индивидуализированной терапии антиагрегантами с учетом указанных ранее возможных вмешивающихся факторов.

  1. Чем исследование ANTARCTIC отличалось от ранее выполненных исследований?

В исследование ANTARCTIC включали только больных с ОКС, у которых был высокий риск развития как осложнений, обусловленных как ишемией, так и кровотечений в связи с более пожилым возрастом. Клопидогрел, относительно слабый антиагрегант с недостаточно предсказуемым эффектом, был заменен на новый более мощный и надежный антагонист P2Y12 прасугрел в рекомендуемой у больных пожилого возраста суточной дозе 5 мг. На основании современных данных литературы [9—11] был выбран новый пороговый уровень РТ, который точнее отражает оптимальную степень подавления P2Y12. Терапия должна была подбираться либо в сторону усиления, либо ослабления в зависимости от индивидуальной ответной реакции на прием прасугрела по 5 мг с переводом на прием более высокой дозы прасугрела у больных с высокой РТ на терапии и на клопидогрел у больных с низкой РТ. У большой части больных в группе НФТ отмечалась несоответствующее подавление P2Y12 и теоретически они могли иметь повышенный риск развития осложнений. Действительно, почти у 50% больных в группе НФТ была изменена терапия антиагрегантами, но такая тактике не повлияла ни на частоту развития неблагоприятных исходов, обусловленных ишемией, ни на показатели безопасности.

Мало исследований, которые включают только больных пожилого возраста [2, 3, 18, 19], несмотря на то, что такие больные отражают увеличение реальной популяции с высоким риском развития неблагоприятных исходов [1], в которой имеется особенно высокий риск развития ятрогенных осложнений. Эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, а также эксперты Американской ассоциации кардиологов, Американской коллегии кардиологов и Американского общества гериатров настоятельно рекомендуют включать в клинические исследование широкий круг больных пожилого возраста, а также считают обоснованным выполнение специальных исследований, включающих только участников такого возраста [19, 20]. Следует однако отметить, что выполнение таких исследований особенно трудно в связи с меньшим желанием больных пожилого возраста участвовать в исследованиях из-за наличия сопутствующих заболеваний, трудностей общения и ограничений физической подвижности. Обязательным критериев включения в исследование ANTARCTIC был возраст старше 75 лет. Следовательно, в изучаемой группе больных был очень высокий риск развития неблагоприятных исходов: возраст 1 из 5 больных был старше 85 лет и у большинства больных было поражение нескольких КА, а у многих больных в момент госпитализации имелась сердечная или почечная недостаточность. В связи с этим частота развития неблагоприятных исходов была выше предполагаемой при расчете объема выборки. Так, в ходе выполнения исследования частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, достигала 27,7%, в то время как предполагаемая частота их развития составляла 19,5%. Наиболее частым неблагоприятным исходов, включенным в основной показатель, было кровотечение, но частота развития таких исходов, как ИМ и смерть также была высокой в течение 12 мес наблюдения.

  1. В чем состоят особенности применения антиагрегантов у больных пожилого возраста?

Решение о выборе определенной тактики лечения сложно у больных с ОКС пожилого возраста, и это относится к выбору тактики терапии антиагрегантами. Результаты исследований свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий по частоте развития неблагоприятных исходов, обусловленных ишемией, при сравнении тактики применения более мощного подавления P2Y12 по сравнению с тактикой стандартными режима подавления с помощью клопидогрела у больных 75 лет или старше [7, 21, 22]. Больные пожилого возраста обычно имеют более высокий риск развития побочных эффектов, обусловленных применением антитромботические средств, и трудно установить приемлемое соотношение между риском и преимуществом при применении таких средств в данной возрастной группе. Результаты ранее выполненного исследования [23] свидетельствовали о сниженной фармакодинамической ответной реакцией на прием как прасугрела, так и клопидогрела у больных пожилого возраста, которым выполняют ЧВКА. Несмотря на кажущуюся обоснованность, индивидуализация терапии в зависимости от уровня РТ не представляется полезной тактикой для улучшения клинических исходов заболеваний, обусловленными ишемией, у больных пожилого возраста. Безопасность терапии также не повышалась, несмотря на то, что примерно 40% больных были переведены на прием клопидогрела. Необходимо выполнение дальнейших исследований для установления оптимальных фармакологических подходов у таких больных.

  1. Повлияют ли результаты исследования ANTARCTIC на клинические рекомендации по использованию наблюдения за функцией тромбоцитов с целью индивидуального подбора терапии у больных, которым выполняют стентирование коронарных артерий?

В соответствии с европейскими и американскими рекомендациями [24, 25] , считается необоснованным применение тестов для оценки функции тромбоцитов в качестве стандартной тактики до или после стентирования (класс рекомендаций III, уровень доказательности А); однако такой тактики присвоен класс рекомендаций IIb с уровнем доказательности С для использования в клинических ситуациях, характеризующихся высоким риском развития осложнений, включая предполагаемую устойчивость у лечению или высокий риск развития кровотечений. Авторы исследования ANTARCTIC считают, что полученные ими результаты не подтверждают возможные рекомендации IIa класса с уровнем доказательности С использования НФТ для решения вопроса о прекращения приема антиагрегантов до выполнения коронарного шунтирования. Для внедрения таких рекомендаций также необходимо выполнение специальных РКИ.

  1. Какие недостатки исследования ANTARCTIC отмечают его авторы?

Авторы исследования ANTARCTIC отмечают несколько недостатков его планирования и выполнения. Результаты были получены с помощью метода VerifyNow для оценки реактивности P2Y12, так что их нельзя экстраполировать на другие методы оценки функции тромбоцитов. Следует отметить, что результаты оценки функции тромбоцитов с помощью других методов были обнадеживающими [26—29], что потребует учитывать при выполнении в будущем сходных РКИ. В то же время, метод VerifyNow представляет собой наиболее часто применяемым прикроватным методом оценки РТ, который наиболее часто применялся для оценки связи между РТ и частотой развития осложнений, обусловленных ишемией, или кровотечений. Причем обоснованность пороговых значений единиц реактивности P2Y12 обеспечивает надежность оценки риска развития осложнений, обусловленных ишемией, и кровотечений после стентирования. Следует также отметить, что объем выборки мог затруднять сравнение полученных данных с результатами ранее выполненных исследований. В то же время, включение в исследование только больных пожилого возраста с ОКС затрудняло набор больных, особенно в связи с трудностями включения в исследование пожилых больных. Тем не менее, нельзя не отметить, что исследование имело достаточную статистическую мощность для проверки его гипотезы. Отсутствие гетерогенности результатов в подгруппах больных с определенными характеристиками, хотя и важно для проверки гипотезы, может ограничивать распространение результатов исследования на больных с другими характеристиками. В ходе выполнения продолжающихся исследований по оценке эффективности индивидуализированного подхода к терапии антиагрегантами у больных с ОКС изучается обоснованность уменьшения интенсивности терапии с переводом больных с приема новых антагонистов P2Y12 на клопидогрел на основании результатов генетических тестов (NCT01761786) или измерения РТ (NCT01959451).

Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование*

  Группа СТ (n=442) Группа НФТ (n=435)
Возраст, годы 81 (78—84) 80 (77—84)
Возраст старше 85 лет, число больных (в %) 20 19
Женский пол, число больных (в %) 41 38
Индекс массы тела, кг/м2 25,96±3,93 26,22±3,98
Наличие в анамнезе определенных заболеваний или факторов риска, число больных (в %):
сахарный диабет 28 28
дислипидемия 55 53
артериальная гипертония 72 72
курение в настоящее время 9 9
ранее диагностированный рак 13 12
хроническая дыхательная недостаточность 7 6
воспалительные заболевания 3 4
Ранее перенесенные осложнений ССЗ, число больных (в %):
сердечная недостаточность 3 6
инфаркт миокарда 15 19
ранее выполненное ЧВКА 26 24
коронарное шунтирование 5 7
заболевание периферических артерий 9 10
Применение препаратов, относящихся к определенным классам после рандомизации, число больных (в %):
аспирин 98 99
b-блокатор 83 83
ингибитор АПФ или БРА 78 81
статин 91 92
АМКР (спиронолактон или эплеренон) 7 6
антагонист кальция 78 77
ингибитор протонного насоса 75 81
Клинические особенности заболевания
Определенный функциональный класс по классификации Киллипа, число больных (в %):
I 86 86
II 9 8
III 5 6
IV 1 <1
ФВЛЖ, % 50 (45—60) 50 (45—60)
ОИМбпST, число больных (в %) 60 46
нестабильная стенокардия 15 20
ОИМпST, число больных (в %) 34 35
Первичное ЧВКА, число больных (в %)** 94 95
Сосудистый доступ через лучевую артерию, число больных (в %) 90 90
Определенное число пораженных КА по данным коронарографии, число больных (в %):
1 КА 42 40
2 КА 38 34
3 КА 20 25
Поражение ствола ЛКА, число больных (в %) 9 7
Поражение нескольких КА (2, 3 или ствола ЛКА), число больных (в %) 59 60
Имплантация стента, число больных (в %) 99 100
Число имплантированных стентов 1,59±0,94 1,62±0,94
Имплантация хотя бы 1 СЛП, число больных (в %) 79 81
Имплантация стентов в определенную КА, число больных (в %):
ствол ЛКА 6 5
ЛПНА 53 53
ОВ 27 25
ПКА 34 36
коронарный шунт 2 2
Клиренс креатинина в момент госпитализации, мл/мин 55 (43—67) 55 (44—69)
Клиренс креатинина <30 мл/мин 8 4
Концентрация гемологбина в крови, г/дл 13,48 ±1,57 13,58±1,55

Примечание. * — данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или как медиана значений (межквартильный диапазон), если не указано другое. ** — от общего числа больных с ОИМпST; ССЗ — сердечная недостаточность; ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II; АМКР — антагонист минералокортикоидных рецепторов; ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ОИМбпST — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; ОИМпST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; КА — коронарная артерия; ЛКА — левая коронарная артерия; СЛП — стент с лекарственным покрытием; ЛПНА — левая передняя нисходящая артерия; ПКА — правая коронарная артерия; ОВ — огибающая ветвь.

Литература

  1. Schoenenberger A.W., Radovanovic D., Windecker S., et al. Temporal trends in the treatment and outcomes of elderly patients with acute coronary syndrome. Eur Heart J 2016;37:1304—1311.
  2. Trial of invasive versus medical therapy in elderly patients with chronic symptomatic coronary-artery disease (TIME): a randomised trial. Lancet 2001;358:951—957.
  3. Tegn N., Abdelnoor M., Aaberge L., et al. Invasive versus conservative strategy in patients aged 80 years or older with non-ST-elevation myocardial infarction or unstable angina pectoris (After Eighty study): an open-label randomised controlled trial. Lancet 2016;387:1057—1065.
  4. Price M.J., Berger P.B., Teirstein P.S., et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA 2011;305:1097—1105.
  5. Trenk D., Stone G.W., Gawaz M., et al. A randomized trial of prasugrel versus clopidogrel in patients with high platelet reactivity on clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with implantation of drug-eluting stents: results of the TRIGGER-PCI (Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel) study. J Am Coll Cardiol 2012;59:2159—2164.
  6. Collet J.P., Cuisset T., Range G., et al. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting. N Engl J Med 2012;367:2100—2109.
  7. Roe M.T., Goodman S.G., Ohman E.M., et al. Elderly patients with acute coronary syndromes managed without revascularization: insights into the safety of long-term dual antiplatelet therapy with reduced-dose prasugrel versus standard-dose clopidogrel. Circulation 2013;128:823—833.
  8. Stone G.W., Witzenbichler B., Weisz G., et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet 2013;382: 614—623.
  9. Campo G., Parrinello G., Ferraresi P., et al. Prospective evaluation of on-clopidogrel platelet reactivity over time in patients treated with percutaneous coronary intervention relationship with gene polymorphisms and clinical outcome. J Am Coll Cardiol 2011;57:2474—2483.
  10. Tantry U.S., Bonello L., Aradi D., et al. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol 2013;62:2261—2273.
  11. Price M.J., Angiolillo D.J., Teirstein P.S., et al. Platelet reactivity and

cardiovascular outcomes after percutaneous coronary intervention: a time-dependent analysis of the Gauging Responsiveness with a VerifyNow P2Y12 assay: Impact on Thrombosis and Safety (GRAVITAS) trial. Circulation 2011;124:1132—1137.

  1. Montalescot G., Range G., Silvain J., et al. High on-treatment platelet reactivity as a risk factor for secondary prevention after coronary stent revascularization: a landmark analysis of the ARCTIC study. Circulation 2014;129:2136—2143.
  2. Breet N.J., van Werkum J.W., Bouman H.J., et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA 2010;303:754—762.
  3. Sibbing D., Schulz S., Braun S., et al. Antiplatelet effects of clopidogrel and bleeding in patients undergoing coronary stent placement. J Thromb Haemost 2010;8:250—256.
  4. Bonello L., Mancini J., Pansieri M., et al. Relationship between post-treatment platelet reactivity and ischemic and bleeding events at 1-year follow-up in patients receiving prasugrel. J Thromb Haemost 2012;10:1999—2005.
  5. Aradi D., Kirtane A., Bonello L., et al. Bleeding and stent thrombosis on P2Y12-inhibitors: collaborative analysis on the role of platelet reactivity for risk stratification after percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2015;36:1762—1771.
  6. Montalescot G., Vicaut E., Collet J.P. Bedside monitoring of antiplatelet therapy for coronary stenting. N Engl J Med 2013;368:871—872.
  7. Savonitto S., Cavallini C., Petronio A.S., et al. Early aggressive versus initially conservative treatment in elderly patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: a randomized controlled trial. JACC Cardiovasc Interv 2012;5:906—916.
  8. Rich M.W., Chyun D.A., Skolnick A.H., et al. Knowledge Gaps in Cardiovascular Care of the Older Adult Population: A Scientific Statement From the American Heart Association, American College of Cardiology, and American Geriatrics Society. J Am Coll Cardiol 2016;67:2419—2440.
  9. Food and Drug Administration, HHS. International Conference on Harmonisation; Guidance on E7 Studies in Support of Special Populations; Geriatrics; Questions and Answers; availability. Notice. Fed Regist 2012;77:9948—9999.
  10. Mehta S.R., Bassand J.P., Chrolavicius S., et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010;363:930—942.
  11. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045—1057.
  12. Silvain J., Cayla G., Hulot J.S., et al. High on-thienopyridine platelet reactivity in elderly coronary patients: the SENIOR-PLATELET study. Eur Heart J 2012; 33:1241—1249.
  13. Kolh P., Windecker S. ESC/EACTS myocardial revascularization guidelines 2014. Eur Heart J 2014;35:3235—3236.
  14. Levine G.N., Bates E.R., Blankenship J.C., et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. J Am Coll Cardiol 2011;58:e44—122.
  15. Aradi D., Komocsi A., Price M.J., et al. Efficacy and safety of intensified antiplatelet therapy on the basis of platelet reactivity testing in patients after percutaneous coronary intervention: systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2013;167:2140—2148.
  16. Bonello L., Camoin-Jau L., Arques S., et al. Adjusted clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study. J Am Coll Cardiol 2008;51:1404—1411.
  17. Mayer K., Schulz S., Bernlochner I., et al. A comparative cohort study on personalised antiplatelet therapy in PCI-treated patients with high on-clopidogrel platelet reactivity. Results of the ISAR-HPR registry. Thromb Haemost 2014;112:342—351.
  18. Aradi D., Tornyos A., Pinter T., et al. Optimizing P2Y12 receptor inhibition in patients with acute coronary syndrome on the basis of platelet function testing: impact of prasugrel and high-dose clopidogrel. J Am Coll Cardiol 2014;63:1061—1070.