Эффективность интенсивного режима антигипертензивной терапии по сравнению со стандартным у больных с острым внутричерепным кровоизлиянием: результаты многоцентрового рандомизированного открытого исследования ATACH-2 (Acute Cerebral Hemorrhage Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage II)

Источник: Qureshi A.I., Palesch Y.Y., Barsan W.G., et al. Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage. N Engl J Med. 2016 Jun 8. [Epub ahead of print].

АГП    — антигипертензивные препараты

АД      — артериальное давление

ВЧК    — внутричерепное кровоизлияние

ИРТ    — интенсивный режим терапии

КТ       — компьютерная томография

мШР   — модифицированная шкала Ранкина

НЯ      — нежелательные явления

САД   — систолическое артериальное давление

СРТ     — стандартный режим терапии

GCS    — Glasgow Coma Scale

Лечение больных с ВЧК с целью достижения целевого уровня САД от 110 до 139 мм рт.ст. не приводит к снижению смертности и частоты развития инвалидности по сравнению с лечением до целевого уровня САд от 140 до 179 мм рт.ст.

Предпосылки к проведению исследования

Острое повышение артериального давления (АД) как ответная реакция на развитие внутричерепного кровоизлиянии (ВЧК) отмечается часто и может быть связано с распространением гематомы и увеличением смертности [1—3]. В исследовании INTERACT2 (The second Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage Trial)[4], включавшем больных со спонтанным ВЧК, у которых уровень систолического артериального давления (САД) в течение 6 ч после развития клинических проявлений был в диапазоне от 150 до 220 мм рт.ст. Смертность и частота развития инвалидности у больных, рандомизированно распределенных в группу интенсивного снижения САД до целевого уровня менее 140 мм рт.ст. в течение 1 ч, была статистически незначимо ниже по сравнению с группой больных, распределенных в группу тактики лечения, соответствующей клиническим рекомендациям, при котором целевой уровень САД составлял менее 180 мм рт.ст., с возможностью применения различных антигипертензивных препаратов — АГП (абсолютное различие 3,6%; p=0,06)[4].

Исследование ATACH-2 было разработано для оценки эффективности быстрого снижения САД у больных с ВЧК в более ранние сроки после развития клинических проявлений по сравнению с ранее выполненными исследованиями [3—5]. Исследование основывалось на данных о том, что распространение гематомы, а также смертность и частота развития инвалидности может быть снижена при очень раннем и более интенсивном снижении уровня САД [6, 7] у больных с высоким риском развития таких исходов вследствие высокого уровня САД (от 170 до 200 мм рт.ст. и более [8, 9]) в момент обращения за медицинской помощью.

Цель исследования

Оценить относительную эффективность применения более интенсивного режима антигипертензивной терапии по сравнению с менее интенсивным у больных со спонтанным внутричерепным супратенториальным кровоизлиянием в течение первых 4,5 ч после развития его клинических проявлений с продолжением исследуемой терапии в течение последующих 24 ч.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное открытое исследование; продолжительность наблюдения 3 мес после выписки из стационара.

Больные

В исследование включали больных 18 лет и старше со спонтанным внутричерепным супратенториальным кровоизлиянием при оценке по шкале Glasgow Coma Scale (GCS) 5 баллов и более (диапазон оценки по шкале от 3 до 15 баллов; более низкой оценке по шкале соответствует более тяжелое состояние) в момент доставки в отделение неотложной помощи и при размере внутрипаренхиматозной гематомы менее 60 см3 по данным первой компьютерной томографии (КТ), если антигипертензивная терапия у них могла быть начата в течение 4,5 ч после развития клинических проявлений. Для включения в исследование требовалось, чтобы в период между развитием клинических проявлений и началом внутривенного введения АГП хотя бы одно значение САД достигало 180 мм рт.ст. или более. Терапия могла начинаться до рандомизации с целью снижения САД менее 180 мм рт.ст., что соответствует рекомендациям Американской ассоциации специалистов по лечению инсульта [10], но больные не могли быть включены в исследование, если САД снижалось до уровня менее 140 мм рт.ст. до рандомизации. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вмешательство

Вначале предполагалось включение больных в исследование в течение первых 3 ч

 после развития клинических проявлений, но затем продолжительность этого периода была увеличена до 4,5 ч. Такое увеличение основывалось на получении новых данных, позволявших предполагать, что частота распространения гематомы, снижение которой было основной целью снижения САД, будет одинакова у больных, которые обращаются за медицинской помощью в течение 0—3 ч и в период от 3 до 4,5 ч после развития клинических проявлений [11]. Кроме того, результаты предварительного исследования [11] подтверждали возможность уменьшения распространения гематомы и снижения смертности или развития инвалидности в случае снижения САД в течение 4,5 ч после развития клинических проявлений ВЧК.

Таким образом, начало внутривенного введения АГП в соответствии с протоколом исследования и рандомизация должны были быть в течение 4,5 ч после развития клинических проявлений ВЧК.

Рандомизация выполнялась централизованно с помощью сайта, расположенного в Интернете, с использованием алгоритма минимизации в сочетании с методом несимметричной монеты для обеспечения равномерного распределения больных в группы определенной тактики в разных исследовательских центрах, с разной оценкой по шкале GCS, разного возраста (больные были разделены по возрасту на 7 страт), а также в зависимости от наличия или отсутствия внутрижелудочкового кровоизлияния при включении в исследование. Члены независимого комитета подтверждали клинические исходы, включенные в показатели безопасности, а также оценивали степень соблюдения протокола исследования в исследовательских центрах с помощью обзора кратких отчетов о полученных данных и записей в медицинской документации, которые предоставлялись в отсутствие идентифицирующей информации.

Цель терапии состояла в снижении и поддержании минимального уровня САД в течение каждого часа в диапазоне от 140 до 179 мм рт.ст. в группе стандартного режима терапии (СРТ) и в диапазоне от 110 до 139 мм рт.ст. в группе интенсивного режима терапии (ИРТ) в течение 24 ч после рандомизации. До рандомизации допускалось внутривенное введение АГП, включая никардипин, с целью снижения САД менее 180 мм рт.ст., но больные не включались в исследование, если САД было ниже 140 мм рт.ст. После рандомизации никардипин, вводимый внутривенно, считался АГП первого ряда и его введение начинали с дозы 5 мг в час, а затем при необходимости увеличивали скорость введения на 2,5 мг в час каждые 15 мин до достижения максимальной скорости введения 15 мг в час. Если уровень САД оставался выше целевого, несмотря на применение никардипина в максимальной дозе в течение 30 мин, применяли второй заранее определенный АГП лабеталол, который также вводили внутривенно. В странах, где лабеталол был недоступен, в таких случаях внутривенно вводили дилтиазем или урапидил. Дополнительная терапия применялась на основании наилучших имеющихся доказательствах [12] и в соответствии с клиническими рекомендациями Американской ассоциации специалистов по лечению инсульта [10] и рекомендациями европейских экспертов по лечению ВЧК [13].

В ходе выполнения исследования оценивали преимущества или отсутствие таковых при снижении САД. Терапия считалась неуспешной, если в течение 2 ч после рандомизации в группе ИРТ не достигался целевой уровень САД менее 140 мм рт.ст., а в группе СРТ уровень САД менее 180 мм рт.ст. Кроме того, терапия считалась неуспешной, если минимальный уровень САД в течение каждого часа был выше верхней границы целевого диапазон для 2 последовательных часов в течение периода от 2 до 24 ч после рандомизации. Не предпринимались попытки для того, чтобы скрыть от больных или лечащих врачей информацию о результатах распределения больных в группу определенной тактики.

Через 24 ч после начала применения АГП выполняли КТ головы без использования какого-либо контрастного вещества. Изображение, полученное при исходной КТ и КТ, выполненной через 24 ч после начала антигипертензивной терапии, отправляли в основной центр анализа изображений. Специалист анализировал изображения в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы определенной тактики, а также информации о времени получения изображения, с помощью которого определялась локализации кровоизлияния, наличие или отсутствие крови в желудочках и объем паренхиматозной гематомы. Граница гематомы определялась с помощью компьютерной программы для обработки изображений с использованием пороговой плотности в каждом срезе с последующей ручной коррекцией, которая выполнялась в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики. С помощь компьютерного анализа получали данные об общем объеме гематомы путем суммирования всех объемов (произведение площади и толщины срезов) для всех срезов, содержащих гематому. Развитие тяжелых нежелательных явлений (НЯ) сообщали систематически вплоть до 3 мес после рандомизации. О развитии нетяжелых НЯ также сообщали систематически вплоть до 7 дня и до выписки из стационара в зависимости от того, что наступит раньше.

Наблюдение за больными после выписки из стационара включало телефонный контакт через 1 мес и обследование во время посещения исследовательского центра через 3 мес. С помощью интервью по телефону персонал исследовательского центра получал информацию о развитии тяжелых НЯ и смерти. Данные, получаемые при посещении больным исследовательского центра через 3 мес после выписки включали оценку по модифицированной шкале Ранкина —- мШР, с помощью которой определяют степень инвалидности или зависимости от посторонней помощи в повседневной жизни — шкала от 0 ( отсутствие ограничений) до 6 (смерть); оценку качества жизни с помощью опросника EQ-5D (European Quality of Life–5 Dimensions); а также получение данных о развитии тяжелых НЯ и о результатах физического и неврологического исследования. Оценка выполнялась квалифицированным исследователем, который не участвовал в рандомизации, лечении больного, а также ведении больного во время пребывания в стационаре.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель: доля больных у которых отмечались такие неблагоприятные исходы как развитие инвалидности, соответствующей средней или тяжелой степени, или смерть (оценка по мШР от 4 до 6 баллов; далее такая оценка будет обозначаться как «смерть или развитие инвалидности») через 3 мес после рандомизации. Дополнительные показатели: оценка качества жизни по шкале EQ-5D и визуальной аналоговой шкале через 3 мес после рандомизации, а также доля больных с увеличением объема гематомы на 33% и более по данным КТ, выполненной через 24 ч после рандомизации, по сравнением с ее объемом по данным первой КТ.

Оценка качества жизни EQ-5D с помощью утилитарного индекса (диапазон оценки по шкале от −0,109, которая соответствует наименее благоприятному состоянию здоровья, до 1, которая соответствует наиболее благоприятному состоянию здоровья; в случае смерти оценка составляет 0), была выведена с использованием предложенного J.W. Shaw [14] метода взвешивания значений, полученных с помощью оценки ответов на 5 вопросов о способности к передвижению, способности к самообслуживанию, боли или ощущениях дискомфорта, тревоги и депрессии. Оценку по визуальной аналоговой шкале EQ-5D получали на основании указаний больными восприятия своего состояния здоровья на шкале с диапазоном значений от 0 (наихудшее состояние здоровья) до 100 (наилучшее состояние здоровья); причем значение 0 соответствовало смерти [15]. Показатели безопасности включали: 1)данные об ухудшении неврологических симптомов, которые оценивали как снижение оценки по шкале GCS на 2 балла или более по сравнению с исходной оценкой или увеличение оценки по шкале National Institutes of Health Stroke Scale (диапазон оценки по шкале от 2 до 42 баллов; более высокой оценке по шкале соответствует более тяжелый инсульт), которое не было обусловлено применением седативных или снотворных средств, а продолжительность которого было не менее 8 ч в течение 24 ч после рандомизации; 2) частоту развития тяжелых НЯ в течение 72 ч после рандомизации, которые, по мнению исследователя, были связаны с применением исследуемой терапии; 3) смертность в течение 3 мес после рандомизации.

Результаты

Первый больной был включен в исследование в мае 2011 г., а последний в сентябре 2015 г. Исследование выполнялось в 100 исследовательских центрах, расположенных в США, Японии, Китае, на Тайване, в Южной Корее и Германии. В целом было обследовано 8532 больных, из которых 1000 были рандомизированы: по 500 больных в группу ИРТ и группу СРТ. Средний возраст включенных в исследование больных достигал 61,9 года; 38% женщины; 56,2% представители монголоидной расы. Средний уровень САД при включении в исследовании составлял 200,6±27 мм рт.ст. Исходные демографические и клинические больных, включенных в исследование, были сходными в обеих группах (см. таблицу).

Средняя продолжительность периода между развитием клинических проявлений ВЧК и рандомизацией в группе ИРТ достигала 182,2±57,2 мин, а в группе СРТ 184,7±56,7 мин. Средний уровень минимального САД в течение первых 2 ч после рандомизации в группе ИРТ составляло 128,9±16 мм рт.ст., а в группе СРТ 141,1±14,8 мм рт.ст.

В группе ИРТ и группе СРТ основная цель терапии не была достигнута у 12,2 и 0,8% больных соответственно (p<0,001), а дополнительная цель лечения не была достигнута у 15,6 и 1,4% больных соответственно (p<0,001). Среди умерших больных частота стойкого прекращения применения исследуемой терапии в группе ИРТ и группе СРТ отмечалась в 61 и 75% случаев.

Из 961 больного, у которых оценивался основной показатель, такие неблагоприятные клинические исходы как смерть или развитие инвалидности в группе ИРТ и группе СРТ отмечались у 38,7 и 37,7% больных соответственно. Результаты анализа основного показателя, при котором использовали метод множественного восстановления данных для 39 больных, у которых были пропущены данные об исходах, и который выполняли с учетом возраста, исходной оценки по шкале GCS и наличия или отсутствия внутрижелудочкового кровоизлияния, свидетельствовали о том, что ОР=1,04 (при 95% ДИ от 0,85 до 1,27). По результатам запланированного анализа чувствительности, при котором подставляли данные, соответствующие наименее благоприятному исходу, ОР=1,04 (при 95% ДИ от 0,85 до 1,26). Не было отмечено статистически значимых различий между группами по порядковому распределению оценки по мШР через 3 мес. По данным вторичного регрессионного логистического анализа пропорциональных шансов, общее ОШ=1,07 (p=0,56) в отсутствие нарушения допущения о пропорциональности шансов. Результаты анализа основного показателя в подгруппах больных с определенными характеристиками свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий. Кроме того, ни показатели, оцениваемые по шкале EQ-5D, ни доля больных в процентах, у которых отмечалось увеличение объема гематомы, статистически значимо не различались между группами.

Не отмечалось статистически значимых различий между группами по смертности в течение 3 мес или по выраженности ухудшения неврологических симптомов через 24 ч после рандомизации. Частота развития НЯ, связанных с исследуемой терапией, в течение 72 ч после рандомизации в группе ИРТ и группе СРТ составляла 1,6 и 1,2% соответственно. Однако число больных, у которых в течение 3 мес после рандомизации развились любые тяжелые НЯ была выше в группе ИРТ по сравнению с группой СРТ (такие НЯ развились у 25,6 и 20% больных соответственно; стандартизованный ОР=1,30 при 95% ДИ от 1,00 до 1,69; p=0,05).

Частота развития НЯ, обусловленных поражением почек, в течение 7 дней после рандомизации статистически значимо чаще отмечалась в группе ИРТ по сравнению с группой СРТ (такие НЯ развились у 9 и 4% больных соответственно; p=0,002). Не было отмечено статистически значимых различий между группами по частоте развития любых других НЯ.

Выводы

Лечение больных с ВЧК с целью достижения целевого уровня САД от 110 до 139 мм рт.ст. не приводит к снижению смертности и частоты развития инвалидности по сравнению с лечением до целевого уровня САД от 140 до 179 мм рт.ст.

Вопросы и комментарии

  1. Почему исследование ATACH-2 было прекращено досрочно?

Исследование было прекращено досрочно в связи с невозможностью получить положительный результаты до включения предполагаемого числа больных, которое должно было достигать 1280. Абсолютное различие между группами по частоте развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть или развитие инвалидности составляло 1%. Исследование имело достаточную статистическую мощность для выявления различий по риску развития таких исходов 10% и более при использовании ИРТ по сравнению со СРТ, поскольку менее выраженные различия по риску считали недостаточным для широкого одобрения нового вмешательства [4]. В группе ИРТ по сравнению с группой СРТ была больше доля больных, у которых основная цель терапии не была достигнута, и, возможно, эффект терапии был бы более выраженным, если бы цель лечения была достигнута у большего числа больных.

По данным анализа в подгруппах, ОР смерти или развития инвалидности при использовании ИРТ по сравнению со СРТ составлял 1,02 в подгруппе больных, у которых в течение 2 ч после рандомизации была достигнута заранее определенная цель терапии и 0,61 в подгруппе больных, в которой не была достигнута цель терапии. Однако результаты теста на взаимодействие свидетельствовали об отсутствии статистически значимого взаимодействия, а границы точности расчета ОР были слишком широкими для того, чтобы сделать какое-либо определенное заключение.

  1. Каковы основные отличия исследования ATACH-2 от ранее выполненного исследования INTERACT2?

В ходе выполнения исследования продолжительность периода после развития клинических проявлений ВЧК, в течение которого можно было включать больных в исследование, была увеличена с 3 до 4,5 ч. Зависимое от времени снижение преимуществ в группе ИРТ у больных, включенных в исследование в период между 3 и 4,5 ч после развития клинических проявлений ВЧК было возможно, несмотря на то, что такое снижение не было установлено в ходе выполнения анализа в подгруппах больных, включенных в исследование INTERACT2 [4]. Относительно большая доля больных монголоидной расы было включено в исследование ATACH-2, несмотря на то, что в исследование INTERACT2 было включено меньше таких больных. Следует однако отметить отсутствие статистически значимых различий по эффекту лечения между больными монголоидной расы и больными, имеющих другую расовую принадлежность в данном исследовании, а также между больными, включенными в исследование в Китае и больными, включенными в других странах в исследовании INTERACT2 [4].

В исследовании ATACH-2 допускалось внутривенное введение антигипертензивных препаратов до рандомизации с целью обеспечения соответствия временного интервала начала терапии современным клиническим рекомендациям [13], но такая тактика могла снизить вероятность выявления преимуществ исследуемой тактики лечения. Неблагоприятные исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности и частоты развития инвалидности через 3 мес в группе СРТ составляли 37,7%, т.е. были ниже чем предполагалось при планировании исследования на основании данных литературы, которые позволяли предположить о том, что частота развития таких исходов может достигать 60% [16, 17]. Высокая доля больных с благоприятными характеристиками при включении в исследование (например, у 56% больных при включении оценка по шкале GCS составляла 15 баллов) могло предрасполагать к более благоприятным исходам у больных, включенных в данное исследование, независимо от распределения в группу определенной тактики (эффект перекрывания), что затрудняло выявление преимуществ более выраженного снижения САД. Большое число больных с благоприятными исходами могла также быть обусловлена наблюдением за больными и применение лечения со стандартизованной интенсивностью в каждом исследовательском центре, а также низкой частотой стойкого прекращения применяемой терапии у больных, включенных в исследование (по сравнению с частотой прекращения такого лечения у больных, не участвующих в клинических исследованиях, которая достигает 34%) [18].

Между исследованиями INTERACT2 и ATACH-2 было несколько принципиальных различий. Были получены данные о том, что 41% участников исследования INTERACT2 были рандомизированы не ранее 4 ч после развития клинических проявлений заболевания, в то время как все участники исследования ATACH-2 были рандомизированы в течение 4,5 ч после развития клинических проявлений ВЧК. В исследовании INTERACT2 [4] только у 48% из 2839 участников исходный уровень САД при рандомизации достигал 180 мм рт.ст. и более в то время как у всех больных, включенных в исследование ATACH-2, исходный уровень САД был не менее 180 мм рт.ст. В то же время основная цель терапии в течение 1 ч после рандомизации была достигнута у 66% участников исследования и только у 12,2% больных, включенных в группу ИРТ в исследовании ATACH-2, такая цель была достигнута в течение 2 ч после рандомизации.

В ходе выполнения исследования средний минимальный уровень САД в течение первых 2 ч после рандомизации в группе ИРТ и группе СРТ достигал 128,9 и 141,1 мм рт.ст. В то же время в исследовании INTERACT2 средний уровень САД в течение первых 4 ч в группе ИРТ и группе СРТ составлял 150 и 164 мм рт.ст. соответственно. Таким образом, уровень САД в ранние сроки после рандомизации в группе СРТ в исследовании ATACH-2 был сходным с таковым в группе ИРТ в исследовании INTERACT2. Авторы исследования ATACH-2 предполагали, что более быстрое и выраженное снижение САД по сравнению с таковым в исследовании INTERACT2, а также исключение из исследования больных, у которых не требуется внутривенное введение АГП позволит установить более выраженные преимущества терапии, но полученные результаты не подтвердили такую гипотезу.

  1. Сопровождалось ли применение более интенсивного режима антигипертензивной терапии увеличением частоты развития нежелательных явлений по сравнению со стандартным режимом такой терапии?

Результаты исследования ATACH-2 позволяют предположить, что выраженное снижение САД не приводит к дополнительным клиническим преимуществам терапии. Кроме того, возможно, уменьшение колебаний уровня САД у больных с ВЧК и острой ответной реакцией в виде повышения АД может обусловливать преимущества терапии, которые не зависят от выраженности снижения САД [19, 20]. В ходе выполнения исследования была отмечена более высокая частота развития тяжелых НЯ в течение 3 мес после рандомизации (но в отсутствие увеличения частоты развития тяжелых НЯ, которые по мнению исследователя были связаны с применяемой терапией, в течение 72 ч после рандомизации) у больных, которые были рандомизированы в группу ИРТ по сравнению с больными, включенными в группу СРТ. Результаты вторичного анализа, в ходе выполнения которого группировали соответствующие НЯ, свидетельствовали о более высокой частоте развития осложнений заболевания почек в течение 7 дней после рандомизации у больных, рандомизированных в группу ИРТ по сравнению с группой СРТ. Следует отметить, что такие результаты исследования нельзя распространять на больных с большим объемом ВЧК, повышением внутричерепного давления или сниженным перфузионным давлением в головном мозге. Так что, вероятно, следует опасаться усугубления глобальной или локальной гипоперфузии мозга при интенсивном режиме снижения САД у таких больных.

Таким образом, результаты исследования ATACH-2 не подтверждают мнение о том, что снижение САД до целевого уровня от 110 до 139 мм рт.ст. у больных с ВЧК более эффективно для улучшения функциональных исходов по сравнению со снижением САД до целевого уровня от 140 до 179 мм рт.ст.

Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование*

Характеристика Группа ИРТ (n=500) Группа CРТ (n=500)
Возраст, годы 62±13,1 61,9±13,1
Мужской пол, число больных (в %) 60,8 63,2
Определенная расовая принадлежность, число больных (в %):
монголоидная 55,4 57
негроидная 14,6 11,6
европеоидная 28,4 29
другая или неизвестная 1,6 2,4
Испанцы, число больных (в %) 7,6 8,2
Включение в исследовательских центрах, расположенных в Азии, число больных (в%) 52,8 54,6
Определенная оценка по шкале Glasgow Coma Scale, число больных (в%):
3—11 баллов 14,6 14,8
12—14 баллов 30,4 28,4
15 баллов 55 56,8
Уровень САД в момент обращения в ОНП, мм рт.ст. 200±27,1 201,1±26,9
Оценка по шкале NIHSS, баллы 11 (0—40) 11 (0—40)
Объем внутричерепной гематомы более 30 см3, число больных (в%) 9,1 10,4
Объем внутричерепной гематомы, см3 10,3 (2,3—85,2) 10,2 (0,98—79,1)
Наличие внутрижелудочкового кровоизлияния, число больных 24,6 28,9
Определенная локализация кровоизлияния, число больных (в%):
таламус 38,9 36,6
базальные ганглии 51,4 51
доля мозга 9,7 12,2
мозжечок — 0,2

Примечание. * — данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или как медиана значений (диапазон), если не указано другое. САД — систолическое артериальное давление; ОНП — отделение неотложной помощи; NIHSS — National Institutes of Health Stroke Scale.

Литература

  1. Qureshi A.I. The importance of acute hypertensive response in ICH. Stroke 2013;44:Suppl 1:S67—69.
  2. Dandapani B.K., Suzuki S., Kelley R.E., et al. Relation between blood pressure and outcome in intracerebral hemorrhage. Stroke 1995;26:21—24.
  3. Anderson C.S., Huang Y., Arima H., et al. Effects of early intensive blood pressure-

lowering treatment on the growth of hematoma and perihematomal edema in acute intracerebral hemorrhage: the Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT). Stroke 2010;41:307—312.

  1. Anderson C.S., Heeley E., Huang Y., et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2013;368:2355—2365.
  2. Qureshi A.I., Palesch Y.Y., Martin R., et al. Interpretation and implementation of Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage Trial (INTERACT II). J Vasc Interv Neurol 2014;7:34—40.
  3. Qureshi AI, Palesch YY, Martin R, et al. Effect of systolic blood pressure reduction on hematoma expansion, perihematomal edema, and 3-month outcome among patients with intracerebral hemorrhage: results from the Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage study. Arch Neurol 2010;67:570—576.
  4. Arima H., Anderson C.S., Wang J.G., et al. Lower treatment blood pressure is associated with greatest reduction in hematoma growth after acute intracerebral hemorrhage. Hypertension 2010;56:852—858.
  5. Broderick J.P., Diringer M.N., Hill M.D., et al. Determinants of intracerebral hemorrhage growth: an exploratory analysis. Stroke 2007;38:1072—1075.
  6. Kazui S., Naritomi H., Yamamoto H., et al. Enlargement of spontaneous intracerebral hemorrhage: incidence and time course. Stroke 1996;27:1783—1787.
  7. Broderick J., Connolly S., Feldmann E., et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults: 2007 update: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, High Blood Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Re- search Interdisciplinary Working Group. Stroke 2007;38:2001—2023.
  8. Qureshi A., Palesch Y., ATACH II Investigators. Expansion of recruitment time window in Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH) II trial. J Vasc Interv Neurol 2012;5:6—9.
  9. Qureshi A.I. Intracerebral hemorrhage specific intensity of care quality metrics. Neurocrit Care 2011;14:291—317.
  10. The European Stroke Initiative Writing Committee, Writing Committee for the EUSI Executive Committee. Recommen- dations for the management of intracra- nial haemorrhage — part I: spontaneous intracerebral haemorrhage. Cerebrovasc Dis 2006;22:294—316.
  11. Shaw J.W., Johnson J.A., Coons S.J. US valuation of the EQ-5D health states: development and testing of the D1 valuation model. Med Care 2005;43:203—220.
  12. About EQ-5D. Rotterdam, the Nether- lands: EuroQol (https://www.euroqol.org/about-eq-5d.html).
  13. Mayer S.A., Brun N.C., Begtrup K., et al. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2005;352:777—785.
  14. Lyden P.D., Shuaib A., Lees K.R., et al. Safety and tolerability of NXY-059 for acute intracerebral hemorrhage: the CHANT Trial. Stroke 2007;38:2262—2269.
  15. Zahuranec D.B., Brown D.L., Lisabeth L.D., et al. Early care limitations independently predict mortality after intracerebral hemorrhage. Neurology 2007;68:1651—1657.
  16. Lattanzi S., Cagnetti C., Provinciali L., Silvestrini M. Blood pressure variability and clinical outcome in patients with acute intracerebral hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis 2015;24:1493—1499.
  17. Sykora M., Diedler J., Turcani P., et al. Subacute perihematomal edema in intracerebral hemorrhage is associated with impaired blood pressure regulation. J Neurol Sci 2009;284:108—112.