Эффективность добавления статина к стандартной терапии у больных с острым коронарным синдромом: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial)

Источник: Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P., et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387—2397.

 

вч-СРБ          — высокочувствительный С-реактивный белок

ИБС              — ишемическая болезнь сердца

ИМ               — инфаркт миокарда

ЛПНП          — липопротеины низкой плотности

ССЗ              — сердечно-сосудистые заболевания

ХС                — холестерин

 

Добавление эзетимиба к терапии статином приводит к дополнительному снижению концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности в крови и снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, отмечены дополнительные преимущества снижения концентрации холестерина  липопротеинов низкой плотности до уровня, который был меньше ранее принятых целевых концентраций.

Предпосылки к проведению исследования

Известно, что применение статинов приводит к снижению концентрации холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) как у больных с ССЗ, так и у лиц без ССЗ. Применение более интенсивных режимов терапии статинами по сравнению с умеренными приводит к дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП в крови и частоты развития несмертельных осложнений ССЗ. Поскольку при использовании высоких доз статинов сохранялась проблема как остаточного риска, так и безопасности применения таких доз статинов [1], продолжался поиск дополнительных средств, влияющих на уровень липидов в крови.

Эзетимиб действует на белок, похожий на белок Наймана-Пика типа С1(Niemann-Pick C1-like 1 — NPC1L1), за счет чего снижается абсорбция ХС из кишечника. При добавлении к статинам эзетимиб приводит к дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП в крови в среднем на 23—24% [2, 3]. Известно о связи между полиморфизмом гена, отвечающего за синтез NPC1L1, как с более низким уровнем ХС ЛПНП в крови, так более низким риском развития осложнений ССЗ [4]. Оставалось неизвестным, приведет ли дальнейшее снижение концентрации ХС ЛПНП в крови, достигнутое за счет добавления эзетимиба к терапии статином, к улучшению клинических исходов.

Цель исследования

Оценить эффективность сочетанного применения эзетимиба и симвастатина по сравнению с изолированным приемом симвастатина у больных, находящихся в стабильном состоянии, после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС), у которых концентрация ХС ЛПНП соответствовала рекомендуемой.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 6 лет.

Больные

В исследование включали больных мужчин и женщин не моложе 50 лет, если они были госпитализированы в течение предшествующих 10 дней по поводу ОКС (острый инфаркт миокарда — ИМ — как с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме, так и в его отсутствие, или нестабильная стенокардия с высоким риском развития неблагоприятного исхода). Для включения в исследование требовалось, чтобы концентрация ХС ЛПНП была 1,3 ммоль/л или более. Для больных, которые не применяли гиполипидемическую терапию, для включения в исследование максимальная допустимая концентрация ХС ЛПНП могла достигать 3,2 ммоль/л, а в случае применения такой терапии — 2,6 ммоль/л. Для оценки приемлемости исходного уровня ХС ЛПНП при решении вопроса о включении в исследование его измеряли в течение первых 24 ч после развития клинических проявлений ОКС. Основные критерии исключения: предполагаемое коронарное шунтирование по поводу ОКС, клиренс креатинина менее 30 мл/мин, заболевание печени в активной фазе, или применение терапии статином, которая может влиять на концентрацию ХС ЛПНП в большей степени, чем прием 40 мг симвастатина. Каждый больной до включения в исследование подписывал информированное согласие. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вмешательство

У больных применяли стандартное лечение по поводу ОКС (лекарственная терапия и инвазивные вмешательства) и с использованием двойного слепого метода их распределяли в соотношении 1:1 в группу приема симвастатина (по 40 мг) в сочетании с эзетимибом (по 10 мг) 1 раз в сутки (группа эзетимиба) или группу приема симвастатина (по 40 мг) в сочетании с плацебо (группа плацебо). Применяли стратификационную рандомизацию в зависимости от предшествующего применения гиполипидемической терапии, типа ОКС и включения в определенную группу одновременно проводимого исследования EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome).

Больные посещали исследовательский центр через 30 дней после рандомизации, а затем через 4 мес и в дальнейшем каждые 4 мес. Больных, которые стойко прекратили прием исследуемый препарат, обычно продолжали наблюдать с помощью контактов по телефону. Образцы крови для выполнения лабораторных анализов брали при рандомизации, затем через 1, 4, 8 и 12 мес, а в дальнейшем 1 раз в год для больных, которые должны были посещать исследовательский центр.

В случае, если концентрация ХС ЛПНП превышала 2 ммоль/л по данным 2 последовательно выполненных анализов у больных обеих групп, дозу симвастатина увеличивали до 80 мг при сохранении двойного слепого метода. В июне 2011 г. в соответствии с рекомендациями экспертов Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов по ограничению новых назначений 80 мг симвастатина, в ходе выполнения исследования перестали рассматривать возможность увеличению дозы симвастатина до 80 мг, а у любого больного, который принимал симвастатина в такой дозе в течение менее 1 года, доза должна была быть снижена до 40 мг. Если концентрация ХС ЛПНП по данным очередного анализа на фоне нового режима терапии превышала 2,6 ммоль/л, то исследуемый препарат можно было отменять и начинать применение более мощной гиполипидемической терапии. Исследование продолжалось до тех пор, пока продолжительность периода наблюдения для каждого больного не достигнет 2,5 года и до достижения заранее определенного (5250) числа неблагоприятных исходов. В ходе выполнения исследования было принято 5 поправок к протоколу, включая поправку, в соответствии с которой был увеличен объем выборки.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной комбинированный показатель эффективности — частота развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ССЗ, тяжелые осложнения ишемической болезни сердца — ИБС (несмертельный ИМ; подтвержденная нестабильная стенокардия, при которой требуется госпитализация; выполнение реваскуляризации миокарда не ранее чем через 30 дней после рандомизации), или несмертельный инсульт, которые диагностировали в период между рандомизацией и до развития первого из таких неблагоприятных исходов. Три дополнительных показателя эффективности включали: 1) комбинированный показатель общей смертности, частоты развития тяжелых осложнений ИБС или несмертельного инсульта; 2) комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС, частоты развития несмертельного ИМ или выполнения неотложной реваскуляризации миокарда в течение 30 дней после рандомизации и более; 3) комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития несмертельного ИМ, частоты госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, частоты выполнения любой реваскуляризации в течение 30 дней после рандомизации или более и частоты развития несмертельного инсульта.

Заранее определенные показатели безопасности включали уровень печеночных ферментов и креатинкиназы в крови, а также частоту развития эпизодов миопатии или рабдомиолиза; частоту развития нежелательных явлений, связанных с нарушением функции желчного пузыря, и частоту развития рака. Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель (кроме реваскуляризации), а также случаи развития рака и симптомов поражения мышц подтверждались членами независимого комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о распределении больных в группы вмешательства.

Результаты

В период с 26 октября 2005 г. по 8 июля 2010 г. в 1147 исследовательских центрах, расположенных в 39 странах, в целом были рандомизированы 18 144 больных: в группу эзетимиба и группу плацебо 9067 и 9077 больных соответственно. Группы больных существенно не различались по исходным характеристикам. Средний возраст больных достигал 54 лет, 24% составляли женщины, 27% больных страдали сахарным диабетом. Коронарография и чрескожные вмешательства на коронарных артериях в период первой госпитализации выполнялись у 88 и 70% больных соответственно. Частота применения статинов в момент развития ОКС, который был критерием включения в исследование, и в период пребывания в стационаре по поводу такого ОКС достигала 34 и 77% соответственно.

В группе плацебо и группе эзетимиба доза симвастатина увеличивалась до 80 мг в связи с повышенным уровнем ХС ЛПНП в крови у 27 и 6% больных соответственно. Число больных, которые стойко прекратили прием или отказались от продолжения участия исследовании, а также больных, контакт с которыми был потерян, было сходным в обеих группах. В ходе наблюдения, медиана продолжительности которого достигала 6 лет, в каждой группе 42% больных стойко прекратили прием исследуемого препарата по причинам, которые не были связаны со смертью или развитием неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель. Полнота наблюдения в процентах (частное от деления реального числа человеко-лет наблюдения на возможное число лет наблюдения, которое умножали на 100) достигала 91 и 97% для оценки основного показателя и общей смертности соответственно.

В момент госпитализации по поводу ОКС, которое было критерием включения в исследование, в каждой группе концентрация ХС ЛПНП достигала 2,4 ммоль/л. Результаты анализа данных о больных, у которых брали образцы крови через 1 год после рандомизации, свидетельствовали, что в группе плацебо и группе эзетимиба концентрация ХС ЛПНП достигала 1,8 и 1,4 ммоль/л (p<0,001). Такое статистически значимое различие, достигающее 0,43 ммоль/л (p<0,001), соответствовало дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП в крови на 24% за счет сочетанного применения эзетимиба и симвастатина по сравнению с изолированным приемом симвастатина. В ходе выполнения исследования медиана средневзвешенной во времени концентрации ХС ЛПНП в группе плацебо и группе эзетимиба достигала 1,8 и 1,4 ммоль/л.

Кроме того, через 1 год после рандомизации в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо отмечались статистически значимо более низкие концентрации общего ХС; триглицеридов; ХС липопротеинов всех типов, кроме липопротеинов высокой плотности; аполипопртеина В и высокочувствительного реактивного белка (вч-СРБ). Через 1 мес после рандомизации в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо у большей доли больных было достигнуто одновременное снижение концентрации ХС ЛПНП до уровня менее 1,8 ммоль/л и вч-СРБ до уровня менее 2 мг/л (доля таких больных составляла 50,6 и 30,5% соответственно).

Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, которую рассчитывали с помощью метода Каплана—Мейера, в течение 7 лет наблюдения в группе эзетимиба и группе плацебо достигала 32,7 и 34,7% соответственно (САР=2%; отношение риска 0,936 при 95% ДИ от 0,89 до 0,99; p=0,016). Преимущества добавления эзетимиба к симвастатину отмечались после первого года наблюдения. Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в каждый из дополнительных показателей, была статистически значимо ниже в группе симвастатина по сравнению с группой плацебо.

Смертность от осложнений ССЗ и общая смертность были сходными в обеих группах. Риск развития любого ИМ был статистически значимо ниже в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо (САР=1,7%; отношение риска 0,87 при 95% ДИ от 0,80 до 0,95; p=0,002). Кроме того, в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо был статистически значимо ниже риск развития ишемического инсульта (САР=0,7%; отношение риска 0,79 при 95% ДИ от 0,67 до 0,94; p=0,008). В группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически незначимое увеличение риска развития геморрагического инсульта (САР=0,2%; отношение риска 1,38 при 95% ДИ от 0,93 до 2,04; p=0,11). Следует, однако, отметить, что число геморрагических инсультов в целом было небольшим.

Комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта статистически значимо снижался в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо на 1,8% (отношение риска 0,90 при 95% ДИ от 0,84 до 0,96; p=0,003). Частота развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний по классификации Объединения исследователей гипохолестеринемической терапии (комбинированный показатель смертности от осложнений ИБС, частоты развития ИМ, инсульта и выполнения реваскуляризации миокарда через 30 дней после рандомизации или более) также статистически значимо снижался в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо (САР 2,2% при 95% ДИ от 0,88 до 0,98; p=0,007).

Преимущество применения эзетимиба в сочетании с симвастатином оставалось устойчивым почти во всех заранее определенных подгруппах больных с разными характеристиками. Преимущество было особенно выраженным в подгруппах больных с сахарным диабетом и больных в возрасте 75 лет и старше.

Не выявлено статистически значимых различий между группами по числу больных с процентах, у которых отмечалось повышение концентрации аланинаминотрансферазы в крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и частоты развития нежелательных явлений, связанных с поражением желчного пузыря, а также выполнения холецистэктомии, симптомов поражения мышц или рака (впервые диагностированного, а также рецидива или утяжеления). Стойкое прекращение приема исследуемых препаратов в группе эзетимиба и группе плацебо отмечалось у 10,6 и 10,1% больных.

Выводы

Добавление эзетимиба к терапии статином приводит к дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП в крови и снижению риска развития осложнений ССЗ. Более того, отмечены дополнительные преимущества снижения ХС ЛПНП до уровня, который был меньше ранее принятых целевых концентраций.

Вопросы и комментарии

  1. Каковы основные результаты исследования IMPROVE-IT?

Результаты исследования IMPROVE-IT свидетельствуют том, что добавление к терапии статином эзетимиба (гиполипидемического препарата, не относящегося к классу статинов, который приводит к снижению абсорбции ХС в желудочно-кишечном тракте), приводит к снижению концентрации в крови ХС ЛПНП примерно на 24%. Сочетанный прием симвастатина и эзетимиба по сравнению с монотерапией приводил также к снижению риска развития осложнений ССЗ со снижением на 2% частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития тяжелых осложнений ИБС или несмертельного инсульта (отношение риска 0,936 при 95% ДИ от 0,89 до 0,99; p=0,016).

 

  1. Влияло ли добавление эзетимиба к статину на смертность больных с ОКС?

В ходе выполнения исследования IMPROVE-IT не предполагалось и не отмечалось статистически значимых различий между группами по смертности от осложнений ССЗ и общей смертности, что совпадало с результатами исследований по сравнительной оценке эффектов интенсивного и стандартного режима применения статинов [5—9]. Следует, однако, отметить статистически значимое снижение частоты развития ИМ и ишемического инсульта в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо.

 

  1. Насколько выраженность эффекта добавления эзетимиба к статину в исследования IMPROVE-IT совпадало с таковой в исследованиях по оценке эффективности применения интенсивных режимов применения статинов?

Выраженность положительного эффекта сочетанного применения симвастатина и эзетимиба совпадает с таковой в ранее выполненных исследованиях по оценке эффективности статинов со сходным снижением частоты развития осложнений ССЗ при определенном снижении концентрации ХС ЛПНП [10—23]. Используя подход Объединения исследователей гипохолестеринемической терапии и оцениваемые ими клинические исходы [24, 25], авторы настоящего исследования установили, что при различиях между группами (по данным анализа с подстановкой пропущенных данных) по концентрации ХС ЛПНП на 0,33 ммоль/л частота развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний снижалась на 7,2%, а это соответствует эффектам, достигаемым за счет применения статинов. Отношение риска для клинических преимуществ при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л с помощью эзетимиба в ходе выполнения исследования IMPROVE-IT достигало 0,80; по данным авторов мета-анализа Объединения исследователей гипохолестеринемической терапии, при использовании статинов такое отношение риска составляло 0,78 [24, 25].

 

  1. Могут ли результаты исследования IMPROVE-IT считаться доказательством того, что достигнутый эффект обусловлен только снижением концентрации ХС ЛПНП?

По мнению авторов исследования IMPROVE-IT, полученные результаты не могут служить доказательством того, что достигнутый эффект обусловлен только снижением концентрации ХС ЛПНП, так как определенную роль могли играть изменения уровня в крови и других липопротеинов, а также вч-СРБ. Следует, однако, отметить, что совпадение с результатами мета-анализа Объединения исследователей гипохолестеринемической терапии, в ходе выполнения которого анализировали эффекты гиполипидемических препаратов, относящихся к разным классам, может служить дальнейшим подтверждением связи между снижением концентрации липидов в крови и улучшением прогноза. Данные о том, то применение гиполипидемического препарата, не относящегося к классу статинов, также может снижать риск развития осложнений ССЗ, косвенно подтверждают гипотезу, согласно которой снижение концентрации ХС ЛПНП приводит к снижению частоты развития осложнений ССЗ. По мнению авторов исследования, особенно важно, что полученные данные свидетельствуют о том, что эффективным может быть снижение концентрации ХС ЛПНП не только за счет использования статинов. Следует отметить, что такие результаты особенно важны в связи с тем, что в ходе нескольких ранее выполненных исследований не удалось выявить статистически значимые преимущества добавления к статинам гиполипидемических препаратов, относящихся к другим классам

 

  1. Насколько важны результаты исследования IMPROVE-IT о снижении концентрации ХС ЛПНП ниже целевого уровня 1,8 ммоль/л?

В соответствии с клиническими рекомендациями, действовавшими в период включения больных в исследование, лечение гипрехолестеринемии основывалось на достижении целевых уровней ХС ЛПНП в крови, которые выбирались в зависимости от оценки риска развития осложнения ССЗ у каждого больного. В течение последних 2 десятилетий в ходе выполнения исследований по оценке эффективности применения статинов были отмечены клинические преимущества достижения более низкой концентрации ХС ЛПНП. На основании результатов таких исследований для больных с ОКС в качестве целевого стали рекомендовать уровень ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л. Однако оставалось неизвестным, приведет ли к дополнительным клиническим преимуществам дальнейшее снижение концентрации ХС ЛПНП до менее 1,8 моль/л. Результаты исследования IMPROVE-IT позволяют предположить наличие такого дополнительного преимущества, которое было сходным как у больных с более низким, так и более высоким уровнем ХС ЛПНП при включении в исследование.

 

  1. Было ли безопасно применение комбинированной гиполипидемической терапии эзетимибом и статином в ходе выполнения исследования IMPROVE-IT?

Не отмечалось статистически значимых различий между группами ни по одному из заранее определенных показателей безопасности или по частоте стойкого прекращения исследуемого препарата из-за развития нежелательных явлений, несмотря на более высокую частоту применения симвастатина по 80 мг в группе плацебо по сравнению с группой эзетимиба. Частота развития геморрагического инсульта была выше, хотя и статистически незначимо, в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо; такие данные совпадают с результатами сравнения эффектов статинов с плацебо [24, 25]. Несмотря на ранее обсуждаемые проблемы безопасности, связанные с применением эзетимиба, в ходе выполнения исследования IMPROVE-IT не было отмечено статистически значимых различий по частоте развития рака или смертности от рака в течение 7 лет наблюдения, а также отсутствовали статистически значимые различия по частоте развития рабдомиолиза или миопатии.

 

  1. Какие ограничения данного исследования можно отметить?

Авторы отмечают несколько ограничений данного исследования. Во-первых, в исследование включили больных с ОКС, так что полученные результаты в большей отражают эффекты добавления эзетимиба статину именно у таких больных. Следует, однако, отметить, что период лечения продолжался в течение 6 лет, а различия между группами начинали проявляться после первого года наблюдения, т.е. в период, когда у большинства больных было хроническое течение заболевания. Во-вторых, симвастатин применяли по 40 и 80 мг в качестве базовой терапии (такая терапия характеризуется как умеренный или интенсивный режим применения статинов соответственно) с использованием верхней границы концентрации ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л (в среднем) в соответствии с рекомендациями, действовавшими в период включения больных в исследование. Несмотря на то что исследовался именно такой режим терапии, современные данные указывают на такую же связь между снижением концентрации ХС ЛПНП и клиническими преимуществами при использовании разных статинов и в различных дозах [25]. Возможно, более выраженные преимущества применения эзетимиба могли быть достигнуты в том случае, если бы исходный уровень ХС ЛПНП был выше. Наконец, 42% больных, досрочно прекратили прием исследуемого препарата по любой причин, при одинаковой частоте такого показателя в обеих группах. Такая общая частота, которая соответствует частоте примерно 7% в год, сходна или меньше, чем в некоторых ранее выполненных исследованиях [6, 7], но следует отметить, что исследование IMPROVE-IT продолжалось особенно долго. Тем не менее даже при такой частоте стойкого прекращения исследуемого препарата отмечалось статистически значимое преимущество терапии; если бы степень соблюдения предписанного режима терапии была выше, можно было бы предполагать еще более выраженную клиническую эффективность.

 

  1. Как еще раз коротко можно сформулировать основные результаты исследования IMPROVE-IT?

Результаты исследования IMPROVE-IT свидетельствуют о том, что добавление эзетимиба к терапии статином у больных с ОКС, которые находятся в стабильном состоянии и имеют рекомендуемую концентрацию ХС ЛПНП, приводит к дополнительному снижению риска развития осложнений ССЗ. Выраженность снижения риска развития таких исходов в целом совпадает с таковой при применении статинов, причем даже в диапазоне низких концентраций ХС ЛПНП, которые отмечались в исследовании, в отсутствие увеличения частоты развития побочных или токсических эффектов терапии.

 

Таблица. Основные исходные характеристики больных, включенных в исследование*

Характеристика

Группа плацебо

(n=9077)

Группа эзетимиба

(n= 9067)

Возраст, года

63,6±9,8

63,6±9,7

Мужской пол, число больных (в %)

75,9

75,5

Европеоидная раса, число больных (в %)

84

83,6

Масса тела, кг

83±17,4

82,9±17,4

Индекс массы тела, кг/м2

28,3±5,2

28,3±5,2

 

Определенные сопутствующие заболевания, число больных (в %):

сахарный диабет

27,3

27,1

артериальная гипертония

61,3

61,6

застойная сердечная недостаточность

4,1

4,6

заболевание периферических артерий

5,7

5,4

курение в настоящее время, число больных (в %)

33,5

32,5

ИМ в анамнезе, число больных (в %)

20,7

21,3

ранее выполненное ЧВКА, число больных (в %)

19,8

19,5

ранее выполненное КШ, число больных (в %)

9,3

9,3

Определенные характеристики до развития ОКС**
Применение определенных лекарственных препаратов, число больных (в %):
гиполипидемические средства

35,4

35,6

статины

34,3

34,6

аспирин

42,5

41,9

клиренс креатинина, мл/мин

84,7 (65,8—107,4)

84,4( 65,8—106,5)

Определенные характеристики в период развития ОКС**
Определенный тип ОКС, число больных (в %):
ОИМпST

28,7

28,5

ОИМбпST

46,9

47,5

нестабильная стенокардия

24,4

24

Выполнение диагностической катетеризации, число больных (в %)

87,5

88,2

Выполнение ЧВКА до рандомизации, число больных (в %)

69,7

70,5

Средняя концентрация ХС ЛПНП, ммоль/л

2,43

2,43

Продолжительность периода между развитием ОКС и рандомизацией, дни

5 (3—8)

5 (3—8)

Применение определенных лекарственных препаратов при рандомизации, число больных (в %):
аспирин

96,9

97,1

тиенопиридины

86,1

86,8

ß-блокатор

86,8

87,3

ингибитор АПФ или БРА

75,8

75,3

Примечание. * — данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или как медиана (межквартильный диапазон), если не указано другое. ** — ОКС, который был критерием включения в исследование. ИМ — инфаркт миокарда; ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях; КШ — коронарное шунтирование; ОКС — острый коронарный синдром; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ОИМпST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; ОИМбпST — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II.

 

Литература

  1. Preiss D., Seshasai S.R., Welsh P., et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011;305:2556—2564.
  2. Ballantyne C.M., Blazing M.A., King T.R., et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487—1494.
  3. Morrone D., Weintraub W.S., Toth P.P., et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis 2012;223:251—261.
  4. Stitziel N.O., Won H.H., Morrison A.C., et al. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease. N Engl J Med 2014;371:2072—2082.
  5. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H., et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495—1504.
  6. de Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D., et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307—1316.
  7. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D., et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425—1435.
  8. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J., et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437—2445.
  9. Cannon C.P., Steinberg B.A., Murphy S.A., et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol 2006;48:438—445.
  10. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383—1389.
  11. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7—22.
  12. GISSI Prevenzione Investigators (Grup- po Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico). Results of the lowdose (20 mg) pravastatin GISSI Prevenzione trial in 4271 patients with recent myocardial infarction: do stopped trials contribute to overall knowledge? Ital Heart J 2000;1:810—820.
  13. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2998—3007.
  14. Holdaas H., Fellström B., Jardine A.G., et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2024—2031.
  15. Serruys P.W., de Feyter P., Macaya C., et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287: 3215—3222.
  16. Downs J.R., Clearfield M., Weis S., et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615—1622.
  17. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A., et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001—1009.
  18. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349—1357.
  19. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B., et al. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623—1630.
  20. Sever P.S., Dahlöf B., Poulter N.R., et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149—1158.
  21. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I., et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301—1307.
  22. Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts. N Engl J Med 1997;336:153—162.
  23. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N., et al.; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685—696.
  24. Baigent C., Keech A., Kearney P.M., et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267—1278.
  25. Baigent C., Blackwell L., Emberson J., et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376: 1670—1681.

Слайд1

Слайд2

Слайд3

Слайд4

Слайд5

Слайд6

Слайд7

Слайд8

Слайд9

Слайд10

Слайд11

Слайд12