Безопасность и эффективность имплантации беспроводного электрокардиостимулятора больным, у которых требуется постоянная стимуляция желудочков: результаты обсервационного исследования LEADLESS II

Источник: Reddy V.Y., Exner D.V., Cantillon D.J., et al. Percutaneous Implantation of an Entirely Intracardiac Leadless Pacemaker. N Engl J Med 2015;373:1125—1135.

НЯ      — нежелательные явления

ПЖ     — правый желудочек

ЧСС    — частота сердечных сокращений

ЭКГ    — электрокардиограмма

ЭКС    — электрокардиостимулятор

Использование беспроводного электрокардиостимулятора удовлетворяет заранее принятым требованиям к стимуляции и чувствительности устройства у большинства больных. Связанные с имплантируемым устройством нежелательные явления развиваются примерно у 1 из 15 больных.

Предпосылки к проведению исследования

Ежегодно в мире примерно у 1 млн человек выполняют трансвенозную имплантацию стандартных электрокардиостимуляторов (ЭКС) с активной фиксацией рабочего конца проводных электродов для лечения брадикардии и блокады сердца [1]. Несмотря на то, что с момента внедрения в клиническую практику таких ЭКС 60 лет назад, были достигнуты существенные технологические усовершенствования, осложнения, связанные с имплантированным устройством отмечаются у 1 из 10 больных [2]. Такие осложнения обычно связаны с использованием трансвенозных проводных электродов, формированием хирургического «кармана» для ЭКС или с генератором импульсов [2, 3].

Проводные электроды могут смещаться и ломаться, а также может нарушаться их изоляция. Имплантация проводных электродов может приводить к развитию инфекции, перфорации стенки сердца, окклюзии вен и трикуспидальной регургитации. Установка генератора импульса сопровождается риском развития инфекции, гематомы хирургического «кармана» для ЭКС и эрозии кожи.

Недавно разработанные устройства представляют собой полностью независимые ЭКС с комбинированной батареей, которые включают электронные компоненты и собственные электроды [4, 5]. Помешенные в небольшую капсулу (1 см3) и доставляемые к месту стимуляции с помощью катетера, вводимого через бедренную вену, беспроводной ЭКС без использования хирургического вмешательства имплантируется непосредственно в правый желудочек (ПЖ), а следовательно устраняются такие неблагоприятные факторы, как повторные изгибы проводных электродов и возможное повреждение их в периоды сердечного цикла. Отсутствие необходимости создания «кармана» для ЭКС и использования трансвенозных проводных электродов позволяет минимизировать некоторые осложнения, отмечаемые в отдаленные сроки после имплантации стандартных ЭКС, в частности трикуспидальную клапанную регургитацию или тромбоэмболии, связанные с перемещением тромбов через открытое овальное окно. Возможность имплантации беспроводного ЭКС у человека была установлена в ходе выполнения исследования LEADLESS [4].

Цель исследования

Оценить клиническую эффективность и безопасность нехирургической имплантации беспроводного электрокардиостимулятора Nanostim больным, у которых имеются показания к постоянной ЭКС желудочка.

Структура исследования

Результаты запланированного промежуточного анализа многоцентрового проспективного обсервационного исследования. В настоящее время продолжается включение больных в исследование. Данные о первых 300 больных, которых наблюдали в течение 6 мес (когорта для оценки эффективности) и данные о всех 526 больных, которых включили до июня 2015 г. (вся когорта)

Материал и методы исследования

После получения информированного согласия в исследование включали больных, у которых были показания к имплантации однокамерной ЭКС желудочка, включая больных с хронической фибрилляцией предсердий и наличием атриовентрикулярной или двухпучковой блокады, а также больных с синусовым ритмом и атриовентрикулярной блокадой II или III степени и низким уровнем физической активности или ограниченной продолжительностью жизни, больных с синусовой брадикардией и нечастыми паузами в работе сердца или обмороками с неустановленной причиной при наличии положительных результатов электрофизиологического исследования. В исследование не включали больных с имплантированными механическими протезами трикуспидального клапана и легочной артериальной гипертоний, а также больных, у которых ранее устанавливались эндокардиальные электроды для ЭКС или применения дефибриллятора, и больные с установленным фильтром в нижнюю полую вену или больные, у которых в течение предшествующих 30 дней выполнялось хирургическое вмешательство на сердце или сосудах, включая периферические сосуды.

Оцениваемый беспроводной ЭКС (Nanostim LP, St. Jude Medical) представляет собой автономное устройство с активной фиксацией и возможностью адаптации частоты ЭКС к уровню физической активности. Длина устройства составляет 42 мм, а ее максимальный диаметр 5,99 мм. Устройство доставляется в ПЖ на конце катетера, вводимого чрескожно, и прочно устанавливается в верхушке ПЖ с помощью вворачивающегося спиралевидного электрода, который располагается в дистальном конце ЭКС.

После имплантации устройства и до выписки больного из стационара оценивали работу ЭКС, выполняли рентгенографию грудной клетки и регистрировали ЭКГ в 12 общепринятых отведениях. Затем больных обследовали через 2 нед, 6 нед, 3 мес и 6 мес, а после этого каждые 6 мес. Программирование ЭКС выполнялось по усмотрению лечащего врача.

Основной анализ частоты развития неблагоприятных исходов предполагалось выполнять с помощью запланированного анализа основных показателей эффективности и безопасности у первых 300 больных, которые наблюдались в течение 6 мес (основная когорта). В комбинированный показатель эффективности были включены терапевтически приемлемый порог захвата стимуляции (2 В при длительности импульса 0,4 мс) и терапевтически приемлемой амплитудой волны стимулирующего импульса (амплитуда R 5 мВ или более или значение равное или большее, чем применявшееся при имплантации) в течение 6 мес. Основной показатель безопасности: частота отсутствия тяжелых осложнений в течение первых 6 мес после имплантации ЭКС.

Все неблагоприятные клинические исходы рассматривались членами независимого комитета по подтверждению таких исходов. Тяжелые нежелательные явления (НЯ) диагностировали при развитии осложнений, приведших к смерти больного или существенному ухудшение состояния здоровья, которое привело к развитию угрожающего жизни заболевания или повреждения, стойкому нарушению структуры организма или его функции, необходимости оказания медицинской помощи в условиях стационара или увеличению периода пребывания в стационаре, а также при которых потребовались лечебные или хирургические вмешательства с целью предотвращения развития угрожающего жизни заболевания, повреждения или стойкого патологического изменения структуры или функции организма. Тяжелые НЯ классифицировали как связанные с имплантированным устройством, если члены независимого комитета по подтверждению клинических исходов считали, что они обусловлены исследуемым устройством или его имплантацией.

В основной когорте оценивали также все тяжелые НЯ, не связанные с исследуемым устройством, которые развивались в течение 6 мес наблюдения. Считалось, что такие явления не должны были быть связанными с исследуемым устройством или его имплантацией.

Результаты

В период с февраля 2014 г. по июнь 2015 г. в 56 исследовательских центрах, расположенных в 3 странах, в целом в исследование было включено 526 больных. Больные, включенные в основную когорту, были обследованы в июне 2015 г., т.е. в период, который был заранее определенным критерием для включения в основной анализ. Больных, включенные в общую когорту, наблюдали в среднем в течение 6,9±4,2 мес. Характеристики больных, включенных в две такие когорты, представлены в таблице. Средний возраст больных в общей когорте достигал 75,8±12,1 года; 61,8% мужчины. Показания к имплантации ЭКС включали фибрилляцию предсердий с атриовентрикулярной блокадой, синусовый ритм с атриовентрикулярной блокадой высокой степени и синусовая брадикардия с нечастыми паузами или обмороками у 55,9; 8,7 и 35,4% больных соответственно.

Имплантация ЭКС была успешной у 95,8% больных (у 504 из 524 больных). Продолжительность периода выполнения вмешательства и рентгеноскопии достигало 28,6±17,8 и 13,9±9,1 мин соответственно. У большинства больных (70,2%) не потребовалось изменение позиции устройства после начальной установки. Изменение позиции устройства более 2 раз потребовалось у 22 (4,4%) больных. Продолжительность периода пребывания в стационаре между имплантацией ЭКС и выпиской составила 1,1±1,7 дней (диапазон от 0 до 33 дней).

Результаты анализа, выполненного исходя из допущения, что всем больным имплантировали ЭКС, свидетельствовали о том, что у 270 из 300 больных (у 90% больных при двустороннем 95% ДИ от 86 до 93,2%) были достигнуты критерии, включенные в основной показатель эффективности; нижняя граница 95% ДИ превышала заранее определенное целевое значение 85% (p=0,007). Имплантация ЭКС была неуспешной у 11 больных. В подгруппе остальных 289 больных, у которых имплантация ЭКС была успешной, критерии, включенные в показатель эффективности, были достигнуты у 270 больных (у 93,4% больных при двустороннем 95% ДИ от 89,9 до 96%; p<0,001). Причины отсутствия достижения критериев основного показателя эффективности у 19 больных, которым ЭКС был успешно имплантирован, включали неприемлемый порог захвата стимуляции и неприемлемая амплитуда волны R стимулирующего импульса, которые отмечались в 4 и 16 случаях соответственно; причем у одного больного было сочетание обоих факторов. У больных, которым был успешно имплантирован ЭКС (n=289), для 266 больных были доступны все данные, полученные в течение 6 мес наблюдения, а данные о 23 больных были включены в анализ, на основании информации, полученной при последнем обследовании (у 13 больных в связи с их смертью, у 4 больных данные обследование через 6 мес после включения были пропущены и 6 больных отказались от продолжения участия в исследовании). В общей когорте средние значения показателей порога захвата стимуляции и амплитуды волны R стимулирующего импульса статистически значимо улучшались в ходе наблюдения по сравнению с показателями, отмечаемыми при имплантации ЭКС; через 12 мес средняя амплитуда волны составляла 9,2±2,9 мВ, а средний порог захвата (при длительности импульса 0,4 мс) — 0,58±0,31 В. Доля возбуждения желудочков за счет ЭКС в процентах от общего числа возбуждений при выписке из стационара и через 12 после имплантации ЭКС составляла 38,7±36,9 и 51,6±39,1% соответственно.

Критерии, включенные в основной показатель безопасности, были достигнуты у 280 из 300 больных основной когорты (у 93,3% больных при двустороннем 95% ДИ от 89,9 до 95,9%); нижняя граница 95% ДИ превышала заранее определенное целевое значение 86% (p<0,001). В целом 22 тяжелых НЯ отмечалось у 20 (6,7%) больных в течение 6 мес. Частота развития перфорации сердца, смещения ЭКС, а также повышение порока стимуляции, при котором требовалось удаление и замена ЭКС достигала 1,3; 1,7 и 1,3% соответственно. Сосудистые осложнения отмечались у 1,3% больных.

В общей когорте, включавшей 526 больных, частота развития тяжелых НЭ достигала 6,5%, включая развитие перфорации сердца, смещение устройства и удаление устройства вследствие повышения порога стимуляции у 1,5; 1,1 и 0,8% соответственно. Смещение устройства, которое отмечалось в 6 случаях, отмечалось в среднем через 8±6,4 дня после имплантации (диапазон от 1 до 14 дней). Миграция устройства в легочную артерию или правую бедренную вену отмечались у 4 и 2 больных соответственно. Во всех случаях устройства были удалены в ходе выполнения чрескожного вмешательства. Не отмечалось статистически значимых различий по частоте смещения устройства между подгруппами имплантации ЭКС в верхушку правого желудочка или другую позицию (p=0,42).

В общей когорте умерло 28 (5,5%) больных; средний возраст умерших больных достигал 79,1±10,9 года (диапазон от 40 до 97 лет). В целом 19 (68%) больных умерло в течение первых 6 мес после вмешательства, 8 (29%) больных в период между 6 и 12 мес, а 1 (4%) больной после 12 мес. Случаи смерти классифицировались как связанные с заболеванием сердца у 4 больных, как не связанные с заболеванием сердца у 14 больных и в 10 случаях причина смерти не была установлена. Ни в одном случае причина смерти не считалась обусловленной имплантированным устройством. Следует однако отметить, что 2 (0,4%) случая смерти классифицировались членами клинического комитета как обусловленные вмешательством. Частота развития НЯ, связанных с имплантированным ЭКС в основной когорте и общей когорте достигала 6,3 и 5,5% соответственно.

Оценивали также влияние опыта врача, выполнявшего вмешательство, на частоту развития тяжелых НЯ, связанных с имплантацией ЭКС. В ходе анализа все случаи имплантации ЭКС стратифицировали на первые 10 вмешательств, выполняемых врачом (в целом 470 имплантаций), и последующие имплантации тем же самым специалистом. Частота развития тяжелых НЯ для первых 10 имплантаций и последующих вмешательств достигала 6,8 и 3,6% соответственно (p=0,56).

В целом в общей когорте (за исключением 6 больных, у которых было перемещение ЭКС) беспроводной устройство было успешно удалено в среднем через 160±180 дней после имплантации (медиана продолжительности периода между установкой и удалением достигала 100 дней; диапазон от 1 до 413 дней) без развития осложнений. Причины удаление ЭКС включали повышение порога стимуляции, утяжеление сердечной недостаточности и плановое удаление устройства у 4, 2 и 1 больного соответственно. Другой беспроводной ЭКС был имплантирован 3 больным, в 2 случаях устанавливали стандартный ЭКС, а у 2 больных с сердечной недостаточностью имплантировали устройство для синхронизирующей терапии либо с прямой стимуляцией ветвей пучка Гиса, либо стимуляцией обоих желудочков.

В заранее определенной подгруппе больных (n=30) для оценки функции ЭКС выполняли 24 ч амбулаторное мониторирование электрокардиограммы (ЭКС). Доля возбуждения желудочков за счет ЭКС по отношению к общему числу возбуждений составляла 50,3±39,9% (диапазон от 0 до 98%). Средняя минимальная и максимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) достигала 58,2±9,2 и 111,1±21,1 уд/мин соответственно. Средняя ЧСС в целом в этой подгруппе составляла 71,2±9,8 уд/мин. Функция изменения ЧСС была активная у 16 больных. Не регистрировались паузы, превышающие 2 с, а также эпизоды недостаточной чувствительности ЭКС или неэффективного захвата импульса. У 4 больных отмечалась повышенная чувствительность к Т волне, но ни в одном случае это не приводило к увеличению продолжительности паузы, развитию клинических проявлений или сообщению о НЯ.

Выводы

Использование беспроводного ЭКС удовлетворяет заранее принятым требованиям к стимуляции и чувствительности устройства у большинства больных. Связанные с имплантируемым устройством НЯ развиваются примерно у 1 из 15 больных.

Вопросы и комментарии

  1. Отличались ли характеристики больных, включенных в исследование LEADLESS II, от таковых больных, которым в реальной клинической практике имплантируют стандартный однокамерный ЭКС?

Представленный анализ данных, полученных в ходе выполнения многоцентрового исследования LEADLESS II,, свидетельствует о том, что имплантация беспроводного ЭКС Nanostim обеспечивает эффективную функцию ЭКС у больных с разными характеристиками, у которых имеются показания к длительной ЭКС. Распространенность сопутствующих заболеваний в исследуемой когорте больных была сходной с таковой у больных, которым имплантируют стандартный однокамерный ЭКС, но в данной когорте была выше распространенность артериальной гипертонии, гиперлипидемии и сахарного диабета.

  1. Насколько в целом была подтверждена эффективность и безопасность имплантации беспроводного ЭКС?

Частота успешной имплантации составляла 95,8%, а целевая эффективность стимуляции и чувствительность достигалась у 90% больных. Значения порога стимуляции и чувствительности через 6 мес были сходными с таковыми при использовании стандартных трансвенозных электродов, и с течением времени такие значения оставались стабильными. Более того, эффективная функция ЭКС была подтверждена в подгруппе больных, у которых выполнялось амбулаторное мониторирование ЭКГ.

  1. Насколько безопасно можно удалить беспроводной ЭКС в случае необходимости?

Исследуемый ЭКС мог быть безопасно удален. Следует однако отметить, что в большинстве случаев удаление ЭКС выполнялось в течение 1 года после имплантации, следовательно, отсутствуют данные о возможности удаления беспроводного ЭКС в более отдаленные сроки после имплантации.

  1. Насколько часто развивались тяжелые НЯ, связанные с имплантацией беспроводного ЭКС?

Тяжелые НЯ, связанные с имплантируемым ЭКС, в основной когорте (n=300) развивались у 6,7% больных, включая перемещение ЭКС; перфорацию сердца; повышение порога стимуляции, при котором требовалось удаление устройства и его повторная имплантация, и сосудистые осложнения, которые отмечались у 1,7; 1,3; 1,3 и 1,3% больных соответственно. Для сравнения, следует напомнить, что имплантация стандартного ЭКС сопровождается развитием осложнений (без учета случаев перелома электродов) у 3,2% больных, включая развитие пневмоторакса, смещения электрода и инфекции у 1,1; 0,8 и 0,5% больных соответственно [6]. В ходе выполнения данного исследования частота развития перфорации сердца, которая в общей когорте (n=526) достигала 1,5%, была сходной с таковой при использовании проводных электродов. Напомним, что при использовании проводных электродов частота перфорации сердца составляет от 0,6 до 5% [2, 7, 8]. По мнению авторов данного исследования, перфорация сердца при имплантации беспроводных ЭКС может быть обусловлена, по крайней мере отчасти, относительно большим диаметром устройства.

По данным недавно опубликованного сообщения о ранних результатах имплантации беспроводных ЭКС разных моделей (Micra, Medtronic) 140 больным, свидетельствовали о том, что в течение 2 мес наблюдения частота развития НЯ, связанных с вмешательством, достигала 18,6% [9]. Несмотря на то, что частота перфорации сердца (в 0,7% случаев) была несколько ниже, чем в ходе выполнения данного исследования, частоту развития сосудистых осложнений была выше, включая развитие кровотечения, гематомы и псевдоаневризмы сосуда у 2.1; 1,4 и 1,4% больных соответственно. Следует однако отметить, что имеющиеся данные не позволяют непосредственно сравнить имплантированные модели.

  1. Насколько надежна батарея беспроводного ЭКС и как долго она может прослужить?

В ходе выполнения исследования не отмечалось случаев преждевременного разряда батареи, но ограниченная продолжительность наблюдения не позволяет сделать определенное заключение о долговечности батареи беспроводного ЭКС. Однако, по данным наблюдения за использованием устройств (например, данные о ЧСС, о доли возбуждения желудочков за счет ЭКС в процентах, периода стимуляции желудочков в процентах от общего числа возбуждений и импеданс ЭКС) у 300 больных в течение 6 мес, рассчитанная продолжительность работы батарей достигает 15±6,7 года (при 95% ДИ от 14,2 до 15,8 года).

  1. Какие недостатки данного исследования можно отметить?

Данное исследование имеет ряд недостатков, которые отметили сами авторы. Во-первых, обсервационный характер исследования не позволяет непосредственно сравнить результаты имплантации беспроводного и стандартных ЭКС, и следовательно, ограничивает возможность сделать определенный вывод об относительной безопасности и эффективности использования таких устройств. Кроме того, выбор целевые показатели для оценки эффективности функционирования ЭКС основывался на показателях, которые используются в ходе продолжающегося исследования по оценке эффектов ЭКС, результаты которого в настоящее время недоступны. Более того, средняя продолжительность наблюдения составляла только 6 мес, что не позволяет оценить эффективность работы ЭКС и частоту развития осложнений, связанных с его имплантацией, особенно по сравнению со стандартными проводными ЭКС. В настоящее время беспроводные ЭКС могут использоваться только для однокамерной стимуляции желудочка, т.е. по показаниям, которые составляют лишь небольшую часть показаний к имплантации ЭКС в США. Кроме того, с помощью беспроводных ЭКС невозможно регистрировать ЭКГ. По мнению авторов исследования, усовершенствование связи между ЭКС, возможность прикрепления в предсердии и обеспечение диагностики работы ЭКС будут необходимыми условиями для полной замены стандартных двухкамерных ЭКС беспроводными устройствами.

 

  1. Какой предварительный вывод можно сделать на основании анализа данных, полученных в ходе выполнения исследования LEADLESS II?

Результаты исследования LEADLESS II свидетельствуют о том, что использование беспроводного ЭКС Nanostim удовлетворяло заранее принятым требованиям к стимуляции и чувствительности у 90% больных, которым пытались имплантировать устройство, а также у 93,4% больных, которым успешно такое устройство было имплантировано. В течение 6 мес наблюдения тяжелые НЯ, связанные с имплантируемым устройством, отмечались у 6,7% больных.

Литература

  1. Mond H.G., Proclemer A. The 11th world survey of cardiac pacing and implantable cardioverter-defibrillators: calendar year 2009 — a World Society of Arrhythmia’s project. Pacing Clin Electrophysiol 2011;34:1013—1027.
  2. Kirkfeldt R.E., Johansen J.B., Nohr E.A., et al. Complications after cardiac implantable electronic device implantations: an analysis of a complete, nationwide cohort in Denmark. Eur Heart J 2014;35:1186—1194.
  3. Udo E.O., Zuithoff N.P., van Hemel N.M., et al. Incidence and predictors of short- and long-term complications in pacemaker therapy: the FOLLOWPACE study. Heart Rhythm 2012;9:728—735.
  4. Reddy V.Y, Knops RE, Sperzel JS, et al. Permanent leadless cardiac pacing: results of the LEADLESS trial. Circulation 2014;129:1466—1471.
  5. Knops R.E., Tjong F.V.Y., Neuzil P., et al. Chronic performance of a leadless car- diac pacemaker: 1-year follow-up of the LEADLESS trial. J Am Coll Cardiol 2015; 65:1497—1504.
  6. Healey J.S., Toff W.D., Lamas G.A., et al. Cardiovascular outcomes with atrial-based pacing compared with ventricular pacing: meta-analysis of randomized trials, using individual patient data. Circulation 2006;114:11—17.
  7. Mahapatra S., Bybee K.A., Bunch T.J., et al. Incidence and predictors of cardiac perforation after permanent pacemaker placement. Heart Rhythm 2005;2:907—911.
  8. Acha M.R., Keaney J.J., Lubitz S.A., et al. Increased perforation risk with an MRI- conditional pacing lead: a single-center study. Pacing Clin Electrophysiol 2015;38: 334—342.
  9. Ritter P., Duray G.Z., Steinwender C., et al. Early performance of a miniaturized leadless cardiac pacemaker: the Micra Transcatheter Pacing Study. Eur Heart J 2015;36:2510—2519.

 

Слайд1 Слайд2 Слайд3 Слайд4 Слайд5 Слайд6 Слайд7 Слайд8 Слайд9 Слайд10