Связь между приемом дабигатрана этексилата и риском развития инфаркта миокарда, других осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелых кровотечений и смерти от любой причины

Систематический обзор и мета-анализ рандомизированных клинических исследований (часть 1)

Д.м.н., профессор Драпкина О.М. Не случайно в рубрике «Практикующему врачу» мы часто обсуждаем вопросы, так или иначе относящиеся к проблеме выбора оптимального перорального антикоагулянта для профилактики развития тромбоэмболических осложнений. Почему врачей и исследователей продолжает волновать вопрос о том, действительно ли имеется связь между приемом прямого ингибитора тромбина дабигатрана и риском развития инфаркта миокарда (ИМ)?

Д.м.н., профессор Гиляревский С.Р. Пероральный антикоагулянт дабигатрана этексилат, пролекарство дабигатрана, применяется для профилактики тромбоэмболических осложнений, в том числе у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанной природы. Эффективность применения дабигатрана у больных с ФП была подтверждена в ходе выполнения крупного РКИ RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY with dabigatran etexilate) [1]. При этом было отмечено увеличение риска развития инфаркта миокарда (ИМ) при приеме дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки и по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением варфарина. Такие данные стали основанием для выполнения дополнительного анализа, результаты которого свидетельствовали об отсутствии увеличения частоты госпитализаций по поводу впервые развившейся стенокардии или частоты выполнения реваскуляризации миокарда при приеме дабигатрана.

Более того, полученные данные указывали на преимущества приема дабигатрана по сравнению с варфарином по влиянию на комбинированный показатель частоты развития инсульта, ИМ, смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), частоты развития эмболии легочной артерии, эмболий в сосуды большого круга кровообращения (ЭСБКК) и тяжелого кровотечения: частота развития неблагоприятных исходов, включенных в такой показатель в группе приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки, группе приема дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки и группе варфарина достигала 73,4; 71,1 и 79,1 случая на 1000 человеко-лет соответственно [2].

Результаты относительно недавно выполненного систематического обзора и мета-анализа, выполненного для оценки безопасности и эффективности применения так называемых новых пероральных антикоагулянтов (НПАК), т.е. антикоагулянтов, не относящихся к классу антагонистов витамина К (АВК), у больных с ФП свидетельствовали о статистически значимом снижении общей смертности и смертности от осложнений ССЗ, а также комбинированного показателя частоты развития инсульта и ЭСБКК. Причем в целом не было отмечено различий между применением НПАК и варфарина по частоте развития ИМ. Однако включение в такой анализ данных обо всех НПАК, а также ограничение его только данными о больных с ФП, не позволяет оценить риск развития ИМ, связанный с применением определенного НПАК [3].

О.М. О чем свидетельствовали результаты ранее выполненных мета-анализов?

С.Р. В ходе выполнения таких мета-анализов оценивали риск развития ИМ при использовании дабигатрана. В этот анализ были включены 7 РКИ, которые выполнялись для проверки гипотезы о том, что применение дабигатрана не менее эффективно по сравнению в варфарином, а результаты исследования свидетельствовали о статистически значимом повышении относительного риска ИМ на 33% при приеме дабигатрана, что соответствовало повышению абсолютного риска на 0,27% [4].

К сожалению, в этот мета-анализ были включены первоначально представленные результаты исследования RE-LY, которые приводились в первой публикации, и не учитывались дополнительные случаи развития ИМ, о которых было сообщено позднее [5]. Следует также отметить, что в этот мета-анализ были включены только 7 РКИ и не учитывались исследования, в которых не удалось подтвердить гипотезу о не меньшей эффективности дабигатрана (т.е. исследования RE-MOBILIZE [6]).

Результаты относительно недавно опубликованного мета-анализа, в который были включены эти дополнительные данные, а также данные, полученные в ходе наиболее современных исследований, вновь свидетельствовали в целом о статистически значимом увеличении риска развития ИМ на 30%. В ходе выполнения такого мета-анализа учитывались также результаты исследований по оценке эффективности и других НПАК, и в первую очередь, апиксабана и ривароксабана.

Как бы там ни было, даже если при выполнении такого анализа и была выполнена стратификация риска с учетом показаний к приему препарата, не предоставлялась информация о риске развития ИМ в зависимости от дозы дабигатрана или препарата сравнения [7]. Более того, большая часть относительно недавно выполненных исследований (в частности, RE-COVER II и RE-ALIGN [8, 9]) не была включена в такой мета-анализ.

О.М. Таким образом, не был дан ответ на вопрос о том, следует ли считать, что применение дабигатрана приводит к увеличению риска развития ИМ или просто менее эффективно по сравнению с варфарином или другими препаратами для профилактики такого неблагоприятного исхода. В настоящее время, как у сотрудников регуляторных органов, так и у врачей имеется потребность в получении надежных данных о возможном увеличении риска развития ИМ при применении дабигатрана в высоких или низких дозах по сравнению с использованием других антикоагулянтов или плацебо. Необходимость выполнения более детального анализа по оценке влияния приема дабигатрана на частоту развития осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) подчеркивалась и одним из авторов статьи, посвященной анализу частоты развития осложнений, связанных с ишемией миокарда, которые отмечались в ходе выполнения исследования RE-LY [2].

О.М. Давайте обсудим результаты нового мета-анализа РКИ [10], цель которого состояла в оценке риска развития ИМ, других осложнений ССЗ, тяжелых кровотечений и смерти от любой причины при приеме дабигатрана. Каков был материал и методы анализа?

С.Р. Поиск соответствующих РКИ, результаты которых были опубликованы до 8 декабря 2013 г., проводили в базах данных PubMed, Scopus, и Cochrane Database—Trials Results по ключевым терминам «dabigatran», «dabigatran etexilate», «BIBR 1048», «randomized controlled trial», «randomized clinical trial», «randomized trial», «randomised controlled trial», «randomised clinical trial» или «randomised trial». Поиск ограничивали статьями, опубликованными на английском языке. Кроме того, проводили поиск резюме сообщений, представленных на международных конгрессах (American Heart Association, International Society on Thrombosis and Haemostasis, and American Society of Haematology). Кроме того, просматривали ссылки в ранее выполненных мета-анализах РКИ дабигатрана [4, 11].

Данные для анализа получали из публикаций РКИ, так как выполнение мета-анализа, включающего индивидуальные данные о больных, было невозможным из-за отсутствия доступа к данным о каждом участнике РКИ. Таким образом, был выполнен всесторонний мета-анализ, который основывался на данных, представленных в литературе или доступных определенных регистрах (регистре ClinicalTrial.gov и регистре, поддерживаемого компанией Boerhinger Ingelheim).

О.М. Каковы были критерии включения исследований в мета-анализ?

С.Р. Для включения в мета-анализ клинические исследования должны были удовлетворять следующим критериям:

  1. Должны были быть РКИ;
  2. Продолжительность наблюдения должна была быть одинаковой во всех группах;
  3. В контрольной группе больные должны были применять плацебо или препарат сравнения в случае приемлемости.

Таким образом, в исследованиях, включавших больных с ФП неклапанной природы и больных с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ) или эмболией легочной артерии, в группе сравнения применялся варфарин. При этом в исследованиях по оценке эффективности приема дабигатрана для профилактики ВТЭ у больных, которым выполняли протезирование тазобедренного или коленного сустава, в качестве препарата сравнения использовался эноксапарин, и, наконец, плацебо использовали в исследованиях, включавших больных с острым коронарным синдромом (ОКС), у которых применялись антиагреганты, или больных, у которых исследуемый препарат применялся для профилактики рецидива ВТЭ после завершения первого периода терапии антикоагулянтами.

О.М. Какое определение ИМ использовали в ходе выполнения мета-анализа?

С.Р. Для всех изучаемых клинических исходов (т.е. ИМ, других осложнений ССЗ, тяжелых кровотечений и смерти от любой причины) использовали определение, которое применялось в соответствующих исследованиях. Обязательным для включения в мета-анализ было только наличие данных о частоте развития ИМ. За исключением исследований RE-DEEM, RE-COVER и RE-MEDY и дополненных данных исследования RE-LY в отчетах о включенных в мета-анализ исследований не была представлена информация о подтверждении диагноза развития ИМ или других осложнений ССЗ [2, 5, 12—14].

Таким образом, в отсутствие уточнения характера неблагоприятного исхода случаи развития ОКС или тяжелых осложнений заболевания сердца учитывались как случаи развития ИМ. Если клинические исходы подтверждались, то случаи смертельного ИМ не добавляли к случаям развития ИМ, так как они уже учитывались как случаи развития ИМ в исследованиях, включенных в мета-анализ (например, в исследовании RE-LY случаи смертельного ИМ учитывались как случаи ИМ, который привел к смерти в течение 30 дней) [2]. В исследовании RE-DEEM учитывали только данные о случаях несмертельного ИМ, так как в показатель смертности от осложнений ССЗ в этом исследовании были включены случаи смерти от осложнений заболевания сердца, за исключением ИМ [12].

При уточнении характера неблагоприятного исхода другие осложнения ССЗ учитывали как случаи развития нестабильной стенокардии; остановки кровообращения; смерти от осложнений заболевания сердца, включая внезапную смерть; смерти от аритмии; развития недостаточности желудочков сердца после перенесенного ранее ИМ; выполнения коронарного шунтирования или чрескожного вмешательства на коронарных артериях.

О.М. Какие критерии тяжелого кровотечения использовали при выполнении мета-анализа?

С.Р. Следует отметить вариабельность критериев тяжелого кровотечения, которое применялось в разных исследованиях. В связи с этим в ходе выполнения анализа использовали определение тяжелого кровотечения, которое применялось в каждом исследовании.

О.М. Какие данные учитывали при анализе каждого исследования?

С.Р. При получении данных о каждом исследовании учитывали следующее:

  1. Схему исследования и другую информацию (в частности, год публикации);
  2. Характеристики участников исследования (включая число больных, возраст и пол);
  3. Характеристики вмешательства (включая его тип, а также продолжительность, режим применения исследуемого препарата в группе контроля и группе дабигатрана);
  4. Данные о частоте развития ИМ;
  5. Данные о частоте развития других осложнений ССЗ;
  6. Данные о частоте развития тяжелого кровотечения;
  7. Данные об общей смертности, если они были доступны.

В тех случаях, когда в отчетах о выполнении исследований отсутствовала информация о частоте развития ИМ, других осложнений ССЗ, тяжелых кровотечений или общей смертности, авторы связывались с исследователями для получения отсутствующей информации.

О.М. Выполнялся ли дополнительный анализ?

С.Р. Был выполнен дополнительный анализ с учетом препарата сравнения и применения двух доз дабигатрана, которые одобрены к использованию в Европейском Союзе у больных с ФП неклапанной природы (т.е. 150 мг 2 раза в сутки и 110 мг 2 раза в сутки). В ходе выполнения основного анализа использовали объединенные данные о разных группах больных, включенных в одно исследование, а при выполнении дополнительного анализа учитывали только данные о больных, принимавших дабигатран по 150 мг 2 раза в сутки или по 110 мг 2 раза в сутки, которые сравнивали с данными о больных контрольной группы. Группой контроля считали группу, в которой у больных применялась терапия, отличная от дабигатрана.

О.М. Как оценивали обоснованность включения РКИ в анализ?

С.Р. С целью оценки обоснованности включения РКИ в анализ два исследователя независимо друг от друга оценивали качество исследований с использованием стандартной шкалы Jadad, в которой учитываются следующие критерии:

  • — метод определения случайной последовательности включения больных в группы вмешательства при рандомизации;
  • — метод, с помощью которого обеспечивалось применение двойного слепого метода;
  • — наличие подробной информации о больных, стойко прекративших применение исследуемых препаратов, а также о случаях потери контакта с больным.

Каждому критерию соответствует 1 балл и еще по 1 баллу добавляется в случае высокого качества подходов к рандомизации и обеспечению двойного слепого метода; максимальная оценка по шкале достигает 5 баллов. При оценке по шкале Jadad более 2 баллов считалось, что РКИ имеет высокое качество, а при оценке 2 балла и менее — низкое качество.

О.М. Какие модели использовали в ходе выполнения мета-анализа и чем определялся выбор определенной модели для анализа?

С.Р. Был выполнен анализ с использованием как модели постоянных эффектов, так и модели случайных эффектов для того, чтобы получить соответствующие результаты в случае вероятности выраженной гетерогенности исследований. При выполнении анализа с использованием модели постоянных эффектов с помощь метода Пето рассчитывали отношение шансов (ОШ) и 95% ДИ, так как в ходе выполнения включенных в мета-анализ исследований развилось небольшое число неблагоприятных клинических исходов. Использование такого метода позволяет рассчитывать ОШ даже в тех случаях, когда в одной из групп неблагоприятные клинические исходы не развиваются. Следует отметить, что в мета-анализ не включали исследования, в которых ни в одной из групп не развивались изучаемые клинические исходы, так как в таких случаях невозможно рассчитать ОШ с помощью метода Пето.

Для модели случайных эффектов использовали основной метод расчета взвешенного среднего с весами, обратными соответствующим дисперсиям. Все значения p были двусторонними. В случае применимости выполняли односторонний анализ чувствительности путем удаления из анализа по очереди данных одного из исследований для оценки стабильности результатов.

О.М. Каким образом оценивали статистическую гетерогенность исследований?

С.Р. Статистическую гетерогенность исследований оценивали с помощью статистики Q Кокрановского сотрудничества и количественно выражали с помощью значений I2, которые указывали на долю вариабельности исследований, которая была с большей вероятностью обусловлена гетерогенностью, а не ошибками формирования выборки. Учитывая небольшое число исследований, включенных в мета-анализ, критерий Q Кокрановского сотрудничества становится ограниченно эффективным для оценки гетерогенности.

В таких случаях для установления гетерогенности используют значение p<0,10 вместо обычной точки разделения p=0,05. Показатель I2 в меньшей степени зависит от числа исследований. Значения I2 около 25%, 50% или 75% указывает на низкую, среднюю и высокую гетерогенность соответственно. На основании такого подхода к определению гетерогенности авторы считали обоснованным применение модели постоянных эффектов и модели случайных эффектов в зависимости от приемлемости их использования.

Причем при гетерогенности более 50% при использовании статистики I2 или менее 0,10 при применении критерия Q считалось обоснованным выполнение анализа с помощью модели случайных эффектов.

Оценку систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований, выполняли с помощью воронкообразного графика и критерия Эггера (при p<0,05 такую систематическую ошибку считали статистически значимой). Систематические ошибки, связанные с реально опубликованными результатами, оценивали с помощью методов ранговой корреляции Бегга и Мазумдара. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Comprehensive Meta-Analysis версия 2.2.046 (Biostat).

О.М. Каковы же были результаты мета-анализа?

С.Р. В целом в 3 базах данных был просмотрен 501 реферат: в базе данных PubMed, Scopus и Cochrane Database—Trials Results — 70, 401 и 48 рефератов соответственно. Два сообщения было отобрано из резюме сообщений, представленных в течение предшествующих 2 лет на международных конгрессах (1 сообщение, представленное на конгрессе Американской ассоциации кардиологов и 1 сообщение, представленное на конгрессе Американского общества гематологов). Полный текст одной статьи, посвященной результатам исследования RE-COVER II, первоначально доложенным на конгрессе, был опубликован после даты завершения включения исследований в мета-анализ. В связи с этим в анализ включали данные, представленные в статье, а не реферате для обеспечения более полной и уточненной информации о результатах исследования [15].

После рассмотрения рефератов 35 статей были включены в дальнейший анализ. После выявления повторных публикаций результатов исследований и установления несоответствия критериям включения, для окончательного анализа было отобрано 13 статей (в целом отобранные публикации содержали данные о 14 РКИ; одна публикация содержала результаты 2 РКИ), которые удовлетворяли критериям включения, так как в них были группа сравнения, сходная продолжительность лечения во всех группах, в одной из групп применялся дабигатран, а в контрольной группе — препарат сравнения. В отчетах о 2 из 14 РКИ не было приемлемого указания числа больных с ИМ [8, 16, 17]. Только в 4 РКИ сообщалось о случаях развития других осложнений ССЗ [2, 12—14]. В отчетах о 3 из 14 РКИ отсутствовала информация о смертности [17—19]. В связи с тем, что от исследователей не была получена дополнительная информация, такие РКИ не были включены в анализ частоты развития ИМ и общей смертности. Данные о частоте развития тяжелых кровотечений были представлены в отчетах обо всех исследованиях.

Следует отметить, что отчеты обо всех РКИ были опубликованы в рецензируемых журналах в виде статей [6, 9, 12—23]. Краткие данные об этих исследованиях были размещены на сайте регистра клинических исследований, который поддерживается компанией Boerhinger Ingelheim [24].

О.М. Каково было качество исследований?

С.Р. Оценка по шкале Jadad у всех исследований достигала 5 баллов, за исключением исследований PETRO, RE-LY и RE-DEEM [12, 19, 22]. В отчете об исследовании PETRO не был описан метод, применявшейся для генерации случайной последовательности включения при рандомизации. Кроме того, несмотря на указание на использование двойного слепого метода, качество его обеспечения было неприемлемым (отсутствие слепого метода в группе применения варфарина). В отчете об исследовании RE-LY указывалось использование двойного слепого протокола при применении двух доз дабигатрана, но варфарин применялся без использования слепого метода. В отчете об исследовании метод применения слепого метода не был описан.

О.М. Мы уделили много внимания методологическим аспектам выполнения мета-анализа и данным, которые позволяют оценить обоснованность полученных результатов, но теперь надо, наконец, обсудить результаты исследования, т.е. данные о частоте развития ИМ при использовании дабигатрана по с сравнению контролем.

С.Р. Данные о частоте развития ИМ были доступны в отчетах о 12 РКИ [2, 6, 9, 12—15, 19—21, 23]. В целом ИМ при приеме дабигатрана и применении контроля развился у 1,16 и 0,72% больных соответственно (ОШ=1,34 при 95% ДИ от 1,08 до 1,65; I2=0, Q критерий p=0,577).

По данным анализа, включавшего только РКИ, в которых в группе контроля применялся варфарин, частота развития ИМ в группах приема дабигатрана и группах применения варфарина достигала 1,31 и 0,79% (ОШ=1,41 при 95% ДИ от 1,11 до 1,80; I2=23%, Q критерий p=0,261).

Прием дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с приемом дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки сопровождался более выраженным увеличением риска развития ИМ (ОШ=1,45 при 95% ДИ от 1,11 до 1,91; I2=14%, Q критерий p=0,328). При сравнении риска развития ИМ в случае приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки и приема варфарина ОШ=1,43 (при 95% от 1,08 до 1,89; I2=43%, Q критерий p=0,152).

При сравнении риска развития ИМ при приеме дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением варфарина ОШ=1,33 (при 95% ДИ от 0,99 до 1,77; I2=0%, Q критерий p=0,760).

В целом результаты одностороннего анализа чувствительности свидетельствовали о сходных результатах независимо от того, какое исследование исключалось из анализа основного анализа; причем результаты существенно не изменялись даже после исключения из анализа исследования RE-LY. По данным, полученным при выполнении всех односторонних анализов, сохранялось статистически значимое увеличение риска развития ИМ при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином.

О.М. Каково было влияние приема дабигатрана по сравнению с применением контроля на частоту развития других осложнений ССЗ?

С.Р. Данные о частоте развития других осложнений ССЗ были представлены только в 4 РКИ (в частности, в исследованиях RE-DEEM, RE-LY, RE-COVER и RE-MEDY). Частота таких осложнений в группах приема дабигатрана и группах сравнения достигала 5,18 и 4,76% соответственно. Результаты одностороннего анализа чувствительности были сходными независимо от того, какое РКИ удаляли из анализа.

О.М. Какова была частота развития тяжелых кровотечений при применении дабигатрана по сравнению с контролем?

С.Р. Частота развития тяжелых кровотечений в группах приема дабигатрана и группах контроля достигала 3,51 и 3,59% соответственно. Применение дабигатрана по сравнению с контролем сопровождалось статистически значимым снижением риска развития таких кровотечений (ОШ=0,88 при 95% ДИ от 0,79 до 0,99; I2=24%, Q критерий p=0,192).

При приеме дабигатрана и применении варфарина частота развития тяжелых кровотечений достигала 4,79 и 4,86% соответственно (ОШ=0,85 при 95% ДИ от 0,75 до 0,96; I2=0%, Q критерий p=0,495). В целом применение дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с контролем не приводило к статистически значимому увеличению частоты развития тяжелых кровотечений.

Для сравнения риска развития тяжелых кровотечений при приеме дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки и дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки ОШ=0,82 (при 95% ДИ от 0,71 до 0,95; I2=77%, Q критерий p=0,036). Однако при использовании модели случайных эффектов для расчета взвешенного среднего с весами, обратными соответствующим дисперсиям, ОШ=1,41 (при 95% ДИ от 0,33 до 5,97), что свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий.

В целом в ходе анализа чувствительности были получены сходные результаты независимо от того, какое исследование было исключено из анализа за исключением исследований RE-LY, RE-MEDY и RE-MOBILIZE. После исключения из анализа этих РКИ тенденция к снижению риска развития тяжелых кровотечений сохранялась, но различия переставали быть статистически значимыми. Результаты всех односторонних анализов чувствительности свидетельствовали о сохранении статистически значимого снижения риска развития тяжелых кровотечений при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином, кроме анализа, в ходе которого удаляли исследование RE-LY.

О.М. Выявлялись ли различия между группами приема дабигатрана и группами применения контроля по влиянию на общую смертность?

С.Р. Данные об общей смертности были доступны в отчетах об 11 РКИ [2, 6, 8, 12—14, 20, 21, 23]. В ходе выполнения исследования в целом в группах дабигатрана и группах контроля умерли 4,07 и 3,92% больных соответственно. Прием дабигатрана по сравнению с контролем сопровождался статистически значимым снижением общей смертности (ОШ=0,89 при 95% ДИ от 0,80 до 1,00; I2=11%, Q критерий p=0,339).

Был выполнен также анализ для сравнения общей смертности при приеме дабигатрана и применении варфарина, в ходе которого было установлено, что при использовании таких препаратов умерли 5,84 и 5,49% больных соответственно (ОШ=0,90 при 95% ДИ от 0,8 до 1,01; I2=0, Q критерий p=0,813). Причем при сравнении эффектов приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки и варфарина отмечено статистически значимое снижение общей смертности (ОШ=0,88 при 95% ДИ от 0,78 до 1,00; I2=0, Q критерий p=0,636). При сравнении эффектов приема дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки и приема варфарина не отмечалось статистически значимого снижения общей смертности (ОШ=0,90 при 95% ДИ от 0,79 до 1,02; I2=57%, Q критерий p=0,126).

Результаты анализа, выполненного с использованием модели случайных эффектов, в целом не изменило результаты: снижение смертности при приеме дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением варфарина не достигало уровня статистической значимости.

О.М. Каковы были результаты анализа чувствительности?

С.Р. В целом результаты односторонних анализов чувствительности свидетельствовали о сходных данных независимо от того, какие исследования исключали из анализа, за исключением исследования RE-LY и RE-DEEM. После их удаления тенденция к снижению общей смертности сохранялась, но различия переставали достигать уровня статистической значимости. Результаты всех анализов чувствительности свидетельствовали о сохранении тенденции к снижению общей смертности при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином.

Следует также отметить, что результаты соответствующего анализа свидетельствовали об отсутствии с систематической ошибки, связанной с опубликованными результатами.

О.М. Какие выводы были сделаны авторами мета-анализа?

С.Р. Результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что прием дабигатрана сопровождается статистически значимым увеличением риска развития ИМ. В случае использования данных об увеличении риска развития ИМ при приеме дабигатрана следует учитывать в целом преимущества применения такого препарата по влиянию на риск развития тяжелого кровотечения и общую смертность.

О.М. Давайте обсудим полученные в ходе выполнения мета-анализа данные. Они имеют большое значение, так как в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по тактике ведения больных с ФП применение НПАК, не относящихся к классу АВК, считается предпочтительнее приема АВК у большинства больных с ФП неклапанной природы [25]. В рекомендациях Американской коллегии специалистов по лечению заболеваний органов грудной клетки и Канадского общества специалистов по лечению ССЗ сходная тактика также считается наиболее обоснованной [26, 27]. Какие существуют подходы к выбору оптимального НПАК?

С.Р. В настоящее время разрабатываются подходы к выбору оптимального перорального антикоагулянта. В отсутствие результатов исследований, в ходе которых выполнялось прямое сравнение эффективности и безопасности разных НПАК, трудно сделать вывод о преимуществах того или иного НПАК. Следует, однако, отметить, что из всех НПАК только применение дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки, апиксабана по 5 мг или 2,5 мг 2 раза в сутки или эдоксабана по 60 мг 1 раз в сутки в ходе выполнения проспективных РКИ III фазы приводило к снижению риска развития инсульта или ЭСБКК по сравнению с приемом варфарина [5, 22, 28, 29].

О.М. Могут ли результаты мета-анализа повлиять на выбор дабигатрана в качестве антикоагулянта для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений?

С.Р. Следует учитывать, что какие бы ни были показания к использованию антикоагулянтов, у больных, применяющих НПАК, могут быть сопутствующие заболевания, в частности ИБС. В связи с этим следует напомнить, что в ходе выполнения исследования RE-LY отмечалось небольшое увеличение числа случаев развития ИМ при использовании дабигатрана по сравнению с варфарином [22]. Это стало основанием для некоторых врачей отдавать предпочтение применению АВК или других НПАК (т.е. ривароксабана, апиксабана или эдоксабана) у больных, перенесших ОКС.

Обоснованность такой тактики широко обсуждалась. Так, в соответствии с рекомендациями Канадского общества специалистов по лечению ССЗ [30] следует соблюдать осторожность при использовании дабигатрана при лечении больных с ФП, у которых имеется высокий риск развития осложнений ИБС.

Впрочем, в рекомендациях 2012 г. позиция экспертов по поводу опасения применения дабигатрана в таких случаях изменилась с учетом дополнительных результатов исследования RE-LY [2]. Напротив, в обновленном варианте рекомендаций по тактике ведения больных с ФП Американской коллегии кардиологов и Американского общества специалистов по лечению аритмий 2011 г., а также в обновленном варианте рекомендаций Американской ассоциации кардиологов 2012 г. и Европейского общества кардиологов 2012 г. по тактике ведения больных с ФП не отражены опасения по поводу приема дабигатрана [25, 27, 30—32].

Литература

  1. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139—1151.
  2. Hohnloser S.H., Oldgren J., Yang S., et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation 2012;125:669—676.
  3. Dentali F., Riva N., Crowther M., et al. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation 2012;126:2381—2391.
  4. Uchino K., Hernandez A.V. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:397—402.
  5. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875—1876.
  6. Ginsberg J.S., Davidson B.L., Comp P.C., et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009;24:1—9.
  7. Mak K.H. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomised trials. BMJ Open. 2012;2:e001592.
  8. Sam Schulman A.K.K., Schellong S.M., Goldhaber S.Z., et al. A randomized Trial of Dabigatran Versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism (RE-COVER II). American Society of Hematology 2011 Annual Meeting; December 12, 2011; San Diego, CA. Abstract 205, 2011.
  9. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Brueckmann M., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013;369:1206—1214.
  10. Douxfils J., Buckinx F., Mullier F., et al. Dabigatran Etexilate and Risk of Myocardial Infarction, Other Cardiovascular Events, Major Bleeding, and All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc 2014;3(3). pii: e000515. doi: 10.1161/JAHA.113.000515.
  11. Roskell N.S., Lip G.Y., Noack H., et al. Treatments for stroke prevention in atrial fibrillation: a network meta-analysis and indirect comparisons versus dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2010;104:1106—1115.
  12. Oldgren J., Budaj A., Granger C.B., et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011;32:2781—2789.
  13. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342—2352.
  14. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709—718.
  15. Schulman S., Kakkar A.K., Goldhaber S.Z., et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2013;129:764—772.
  16. Eriksson B.I., Dahl O.E., Buller H.R., et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost 2005;3:103—111.
  17. Fuji T., Fuijita S., Ujihira T., Sato T. Dabigatran etexilate prevents venous thromboembolism after total knee arthroplasty in Japanese patients with a safety profile comparable to placebo. J Arthroplasty 2010;25:1267—1274.
  18. Eriksson B.I., Dahl O.E., Ahnfelt L., et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost 2004;2:1573—1580.
  19. Ezekowitz M.D., Reilly P.A., Nehmiz G., et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol 2007;100:1419—1426.
  20. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N., et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007;370:949—956.
  21. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N., et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007;5:2178—2185.
  22. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139—1151.
  23. Eriksson B.I., Dahl O.E., Huo M.H., et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A rando- mised, double-blind, non-inferiority trial. Thromb Haemost 2011;105:721—729.
  24. Ingelheim B. Clinical Study Results. Available at: http://trials.boehringer- ingelheim.com/trial_results/clinical_trials_overview/clinical_trial_result.c=n.i= 21.html. Accessed December 8, 2013.
  25. Camm A.J., Lip G.Y., De Caterina R., et al. Guidelines-CPG ESCCfP and Document R. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation–developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace: European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology: journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of. Cardiology 2012;14:1385—1413.
  26. Skanes A.C., Healey J.S., Cairns J.A., et al. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Can J Cardiol 2012;28:125—136.
  27. You J.J., Singer D.E., Howard P.A., et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e531S—e575S.
  28. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981—992.
  29. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E., et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093—2104.
  30. Cairns J.A., Connolly S., McMurtry S., et al. Canadian Cardiovascula Society atrial fibrillation guidelines 2010: prevention of stroke and systemic thromboembolism in atrial fibrillation and flutter. Can J Cardiol 2011;27:74—90.
  31. Wann L.S., Curtis A.B., Ellenbogen K.A., et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2011;57:1330—1337.
  32. Furie K.L., Goldstein L.B., Albers G.W., et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2012;43:3442—3453.
  33. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Skjoth F., et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in «real-world» patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol 2013;61:2264—2273.
  34. Sipahi I., Celik S., Akyol A. Dabigatran’s «real-world» data about risk of myocardial infarction and gastrointestinal bleeding contradicts with randomized trials. J Am Coll Cardiol 2013;62:945—946.
  35. Effect of long-term oral anticoagulant treatment on mortality and cardiovas- cular morbidity after myocardial infarction. Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) Research Group. Lancet 1994;343:499—503.
  36. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P., et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969—974.
  37. Lip G.Y., Lane D.A. Does warfarin for stroke thromboprophylaxis protect against MI in atrial fibrillation patients? Am J Med 2010;123:785—789.
  38. O’Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D., et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;61:e78—e140.
  39. Diener H.C. Stroke prevention using the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation. Pooled analysis from the SPORTIF III and V studies. Cerebrovasc Dis 2006;21:279—293.
  40. Olsson S.B. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:1691—1698.
  41. Eikelboom J.W., Weitz J.I. Anticoagulation therapy. Dabigatran and risk of myocardial infarction. Nat Rev Cardiol 2012;9:260—262.
  42. Wienen W., Stassen J.M., Priepke H., et al. In-vitro profile and ex-vivo anticoagulant activity of the direct thrombin inhibitor dabigatran and its orally active prodrug, dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2007;98:155—162.
  43. Wong P.C., Jiang X. Apixaban, a direct factor Xa inhibitor, inhibits tissue-factor induced human platelet aggregation in vitro: comparison with direct inhibitors of factor VIIa, XIa and thrombin. Thromb Haemost 2010;104:302—310.
  44. Direct Thrombin Inhibitor Trialists’ Collaborative G. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of a meta-analysis based on individual patients’ data. Lancet 2002;359:294—302.
  45. Wallentin L., Wilcox R.G., Weaver W.D., et al. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet 2003;362:789—797.
  46. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D., et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9—19.