Сравнение эффективности приема варфарина по сравнению с аспирином у больных с сердечной недостаточностью и синусовым ритмом: результаты рандомизированного клинического исследования WARCEF (Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction)

Источник: Homma S., Thompson J.L., Pullicino P.M., et al. Warfarin and Aspirin in Patients with Heart Failure and Sinus Rhythm. N Engl J Med 2012;366:1859—1869.

АПФ   — ангиотензинпревращающий фермент

ИМ     — инфаркт миокарда

ИНЛС            — индекс нарушения локальной сократимости

ЛЖ      — левый желудочек

СН      — сердечная недостаточность

ФВ      — фракция выброса

ФК      — функциональный класс

ФП      — фибрилляция предсердий

ХСН   — хроническая сердечная недостаточность

ЭхоКГ            — эхокардиография

NYHA            — New York Heart Association

Предпосылки к проведению исследования

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из основных причин высокой заболеваемости и смертности. Сердечная недостаточность (СН) сопровождается повышенной свертываемостью крови, образованием тромбов в левом желудочке (ЛЖ) и эмболиями в сосуды головного мозга [1, 2]. Кроме того, ХСН характеризуется высоким риском как внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования СН, которая может быть обусловлена нераспознанными осложнениями, связанными с атеросклерозом и тромбозом [3]. В связи с этим может представляться обоснованным прием антикоагулянтов для лечения больных с ХСН, у которых сохраняется синусовый ритм. Однако роль приема антикоагулянтов по сравнению с аспирином не была уточнена у больных с ХСН [4—6]. Результаты ранних исследований свидетельствовали о том, что применение антикоагулянтов приводит к снижению частоты развития эмболий и смертности, но у многих больных, включенных в эти исследования, имелась фибрилляция предсердий (ФП) или клинически значимый порок сердца, что затрудняет интерпретацию полученных результатов [7—9]. В ходе выполнения ретроспективного анализа данных об участниках крупных исследований, включавших больных со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, были получены противоречивые данные [10—13]. К сожалению они имеют ограниченное значение, поскольку применение антикоагулянтов в этих исследованиях не было рандомизированным или контролируемым, а данные анализировались ретроспективно в отсутствие заранее определенных или стандартизованных критериев оценки; кроме того, в эти исследования допускалось включение больных с ФП.

Несколько проспективных исследований по сравнительной оценке эффективности приема антикоагулянтов с аспирином были слишком небольшими для того, чтобы предоставить надежные данные о преимуществах применения того или иного препарата [14—16]. В ходе выполнения исследования HELAS (Heart Failure Long-Term Antithrombotic) 197 больных рандомизированно распределяли в группы приема варфарина, аспирина или плацебо; при этом не отмечали статистически значимых различий между группами по частоте развития эмболий [14]. В исследовании WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure) 279 больных рандомизированно распределяли в группы приема варфарина, аспирина или плацебо и также не отметили статистически значимых различий между группами по комбинированному показателю общей смертности, частоты развития инсульта или инфаркта миокарда (ИМ), но частота госпитализаций была наиболее высокой при использовании аспирина [15]. Наиболее современное и крупное исследование WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure), включавшего 1587 больных, которых рандомизированно распределяли в группы приема варфарина, аспирина или клопидогрела и наблюдали в среднем в течение 1,9 года, было прекращено досрочно из-за трудностей набора больных [16]. Результаты этого исследования позволяли предположить снижение риска развития ишемического инсульта при использовании варфарина по сравнению с аспирином, но увеличение риска госпитализаций по поводу утяжеления СН в группе аспирина по сравнению с группой варфарина. РКИ WARCEF (Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction) было запланировано для сравнения эффективности и безопасности приема варфарина по сравнению с аспирином у существенно большего числа больных с использованием двойного слепого метода [17].

Цель исследования

Сравнить эффективность и безопасность приема варфарина по сравнению с аспирином у больных с ХСН на фоне сниженной ФВ ЛЖ (менее 35%) и нормальным синусовым ритмом.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированно двойное слепое двойное плацебо-контролируемое исследование; средняя продолжительность наблюдения 3,5±1,8 года.

Больные

В исследование включали больных 18 лет или старше с нормальным синусовым ритмом в отсутствие противопоказаний к применению варфарина, у которых ФВ ЛЖ составляла 35% или менее по данным количественной эхокардиографии — ЭхоКГ (или при индексе нарушения локальной сократимости — ИНЛС 1,2 и менее) или по данным радиоизотопной), или контрастной вентрикулографии, выполненных в течение 3 мес до рандомизации. В исследование не включали больных, у которых были четкие показания к приему варфарина или аспирина. Допускалось включение в исследование больных, у которых СН соответствовала любому функциональному классу (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association), но больные с ХСН, соответствующей I ФК, могли составлять не более 20% от общего числа прошедших рандомизацию. К дополнительным критериям включения относилась оценка по модифицированной шкале Ранкина 4 балла или менее (диапазон оценок по этой шкале от 0 до 6 баллов; причем более высокой оценке соответствует более выраженная инвалидность), а также предполагаемая терапия b-блокатором, ингибитором ангиотензинпревращающего фермента — АПФ (или при неприемлемых побочных эффектах ингибиторов АПФ — прием блокаторов рецепторов ангиотензина II) или гидралазином в сочетании с нитратами.

Больных не включали в исследование, если у них был высокий риск развития эмболий из полостей сердца, например, обусловленный ФП, наличием имплантированных механических клапанных протезов, эндокардитом или внутрисердечными тромбами как свободно перемещающихся, так и прикрепленных на ножке. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Вмешательство

В соответствии с протоколом двойного слепого двойного плацебо-контролируемого исследования больных распределяли в группу приема варфарина в сочетании с плацебо к аспирину (группа варфарина), а также в группу приема аспирина в сочетании с плацебо к варфарину (группа аспирина). В центре статистического анализа имитировали правдоподобные результаты международного нормализованного отношения (МНО) для больных группы аспирина; эти результаты предоставлялись в исследовательские центры вместе с реальными результатами МНО для больных группы варфарина, благодаря чему всех больных обследовали так, как если бы все они получали варфарин.

С целью оценки степени соблюдения предписанного режима терапии и достижения оптимального МНО с больными ежемесячно связывались по телефону или контактировали непосредственно при любом посещении ими исследовательского центра для определения уровня МНО. Кроме того, больных обследовали 1 раз в 3 мес с использованием только клинических методов и 1 раз в год более подробно. Все результаты обследования вводили в электронную базу данных, располагавшуюся на соответствующем сайте в Интернете, которая была разработана в центре статистического анализа.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: время до развития первого неблагоприятного исхода, включенного в комбинированный показатель частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как ишемический инсульт, кровоизлияние в головной мозг и смерть от любой причины. Инсульт диагностировали при выявлении новых клинически значимых повреждений мозга по данным магнитно-резонансной томографии или (в отсутствие новых повреждений) при клинических симптомах, соответствующих инсульту, которые сохраняются более 24 ч. Главный дополнительный показатель: частота развития первого неблагоприятного исхода, включенного в основной показатель, а также частота развития ИМ и госпитализаций по поводу утяжеления СН.

Тяжелое кровотечение диагностировали при кровоизлиянии в головной или спинной мозг, эпидурального, субдурального, субарахноидального кровотечения, или при кровоизлиянии в сетчатку; в случае развития любых других кровотечений, которые обусловливали снижение концентрации гемоглобина в крови более чем на 2 г/л в течение 48 ч или необходимость переливания 2 доз цельной крови или более, а также госпитализации или хирургического вмешательства. Незначительные кровотечения диагностировали во всех случаях развития кровотечений, которые не соответствовали критериям тяжелого кровотечения.

Результаты

В период с октября 2002 г. по январь 2010 г. в целом в исследование были включены 2305 больных (в том числе, в центрах, расположенных в США и Канаде, было включено 1119 больных, а в центрах, расположенных в Европе и Аргентине — 1186 больных). Средняя продолжительность периода наблюдения за больными достигала 3,5±1,8 года, а общий объем наблюдения — 8225 человеко-лет. Клинические и демографические характеристики больных представлены в таблице. У 97,0 больных были получены данные о том, живы ли они. В целом 34 (1,5%) больных отказались от продолжения участия в исследовании, а с 35 (1,5%) больными был потерян контакт.

В целом средняя ФВ ЛЖ у включенных в исследование больных составляла 24,7±7,5% в отсутствие статистически значимых различи между группами по этому показателю. Записи ЭхоКГ 84% больных анализировали в центральной лаборатории; у 94,2% из них ФВ ЛЖ была 35% и менее или ИНЛС 1,2 и менее. Исходные результаты контрастной ангиографии, радиоизотопного сканирования или МРТ использовались для включения больных в исследование у 10,4% больных, а остальные 9,2% больных были включены в исследование на основании результатов оценки ФВ ЛЖ или ИНЛС, полученных с помощью ЭхоКГ, которая выполнялась в исследовательском центре в отсутствие подтверждения результатов в центральной лаборатории.

После 6-недельного периода подбора доз в группе варфарина продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,5), достигала 62,6% от общей продолжительности наблюдения (такой показатель рассчитывали с помощью модифицированного метода Rosendaal) [18], а продолжительность периода в течение которого уровень МНО был менее 2,0 или более 3,5, составляла 27,1 и 10,3% от общей продолжительности наблюдения. В группе варфарина в ходе выполнения исследования средний уровень МНО достигал 2,5±0,95.

В целом неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, развились у 622 из 2305 больных, т.е. у 27% больных: 531 больной умер, у 84 развился ишемический инсульт и у 7 — внутримозговое кровоизлияние, что составило 85,4, 13,5 и 1,1% от всех случав смерти соответственно. В группе варфарина и группе аспирина частота развития исходов, включенных в основной показатель, достигала 7,47 и 7,93 случая на 100 человеко-лет в отсутствие статистически значимых различий между группами (отношение риска 0,93 при 95% ДИ от 0,79 до 1,10; p=0,40). Результаты анализа в зависимости от времени с использованием модели Кокса свидетельствовали о том, что со временем отмечалось небольшое преимущество применения варфарина по сравнению с аспирином. Отношение риска снижалось в 0,89 раза в год (при 95% ДИ от 0,80 до 0,998; p=0,046) и достигало погранично статистической значимости к 4-му году наблюдения (отношение риска 0,76; p=0,04).

В целом по данным анализа всех больных, включенных в исследование, отмечено устойчивое и статистически значимое преимущество приема варфарина по сравнению с аспирином по влиянию на частоту развития ишемического инсульта (отношение риска 0,52 при 95% ДИ от 0,33 до 0,82; p=0,005). Группы статистически значимо не различались по частоте развития внутримозгового кровоизлияния. В группе варфарина и группе аспирина продолжительность периода, в течение которого больные не принимали исследуемый препарат (а вместо этого принимали терапию без использования слепого метода), достигала 34 и 32% от общей продолжительности наблюдения. Группа варфарина и группа аспирина статистически значимо не различались по главному дополнительному комбинированному показателю частоты развития первого из таких неблагоприятный исходов, как смерть, ишемический инсульт, внутримозговое кровоизлияние, ИМ или госпитализация по поводу утяжеления СН (отношение риска 1,07 при 95% ДИ от 0,93 до 1,23; p=0,33). Не отмечено статистически значимых различий между группами по частоте развития ИМ (p=0,93), в то же время в группе варфарина выявлена тенденция к увеличению частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН (p=0,053).

Частота развития тяжелых кровотечений в группе варфарина была статистически значимо выше, чем в группе аспирина — 1,78 и 0,87 случая на 100 человеко-лет (стандартизованное отношение риска 2,05 при 95% ДИ от 1,36 до 3,12; p<0,001). Однако частота развития внутримозговых и внутричерепных кровоизлияний в целом статистически значимо не различалась между группой варфарина и группой аспирина (0,27 и 0,22 случая на 100 человеко-лет; p=0,82). Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения чаще развивались в группе варфарина по сравнению с группой аспирина (0,94 и 0,45 случая на 100 человеко-лет; p=0,01)

Выводы

У больных со сниженной ФВ ЛЖ и синусовым ритмом не отмечено статистически значимых различий между применением варфарина и аспирина по влиянию на основной комбинированный показатель частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как ишемический инсульт, внутримозговое кровоизлияние и смерть от любой причины. Снижение риска развития инсульта за счет приема варфарина сопровождалось увеличением риска развития тяжелых кровотечений. Выбор между применением варфарина и аспирина в таких случаях должен основываться на индивидуальных характеристиках больных.

Вопросы и комментарий

  1. Почему было важно выполнение исследования WARCEF?

Исследование WARCEF разрабатывалось для сравнительной оценки эффективности приема варфарина и аспирина у больных со сниженной ФВ ЛЖ и синусовым ритмом. Ранее выполненные исследования либо были ретроспективными, либо имели недостаточную статистическую мощность. В результате этого данные, на основании которых можно было определенно рекомендовать прием варфарина или аспирина у таких больных, были недостаточно доказательными. Протокол двойного слепого исследования WARCEF с имитацией определения МНО был сходным с таковым исследования WARSS (Warfarin—Aspirin Recurrent Stroke Study), а в ходе выполнения исследования уровень МНО оценивали централизованно чтобы обеспечить высокое качество анализов [19, 20].

  1. Каковы наиболее важные результаты исследования WARCEF и чем они отличаются от результатов ранее выполненных исследований?

Полученные результаты свидетельствуют в целом об отсутствии статистически значимых различий между группой варфарина и группой аспирина по возможности профилактики неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель. Несмотря на то что прием варфарина может иметь небольшое преимущество у больных, наблюдение за которыми достигало 4 лет или более, такое преимущество имело лишь пограничную статистическую значимость и неопределенное клиническое значение. В ходе выполнения исследования отмечено устойчивое и статистически значимое преимущество применения варфарина по сравнению с аспирином по влиянию на профилактику ишемического инсульта. Результаты ранее выполненного исследования WATCH позволяли предположить такое преимущество, подтвержденное в ходе выполнения исследования WARCEF, в которое было включено большее число больных, наблюдавшихся более длительно[16]. Однако такое преимущество нивелировалось увеличением частоты развития тяжелых кровотечений. Снижение ОР развития ишемического инсульта при использовании варфарина у больных с СН и синусовым ритмом, включенных в исследование WARCEF, было сходным с таковым у больных с ФП в целом [21]. Однако САР развития ишемического инсульта у больных с низкой ФВ ЛЖ и синусовым ритмом было статистически значимо меньше, чем у больных с ФП [16]. Группы также статистически значимо не различались по главному дополнительному показателю, в который кроме исходов, включенных в основной показатель, добавлялась частота развития ИМ и госпитализаций по поводу утяжеления СН. Отмечена тенденция к увеличению частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН в группе варфарина; такие данные отличаются от результатов исследований WASH и WATCH, в ходе которых были получены противоположные данные, указывавшие на увеличение частоты развития СН на фоне приема аспирина [15, 16]. Высказывалось предположение, что прием аспирина может влиять на синтез простагландина, обусловливая снижение эффективности применения ингибиторов АПФ [22, 23]. Однако в ходе выполнения исследования WARCEF не отмечено увеличения частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН в группе аспирина по сравнению с группой варфарина, даже несмотря на большее число участников этого исследования, которые принимали ингибиторы АПФ.

В группе варфарина продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,5), достигала 62,6% от общей продолжительности наблюдения. Верхняя граница целевого уровня МНО в данном исследовании была выше, чем в исследованиях, включавших больных с ФП, поскольку результаты исследований, включавших больных с перенесенным ИМ, при использовании более высоких целевых и достигнутых уровней МНО свидетельствовали о преимуществе приема варфарина по сравнению с аспирином, в то время как при менее высоких целевых и достигнутых уровнях МНО такое преимущество не выявлялось [24, 25]. В ходе выполнения исследования WARCEF больные принимали либо варфарин, либо аспирин и не применяли сочетанную терапию обоими препаратами. Частота развития побочных эффектов при использовании как варфарина, так и аспирина в целом была приемлемой при низкой частоте развития внутримозговых кровоизлияний. Частота развития тяжелых кровотечений статистически значимо увеличивалась при приеме варфарина, но была ниже, чем в группах варфарина в других недавно выполненных клинических исследованиях, включавших больных с ФП, но сходной с таковой в исследованиях WARSS и WATCH [16, 20, 26, 27].

 

  1. Какие недостатки и ограничения исследования WARCEF можно отметить в первую очередь?

К ограничениям данного исследования следует отнести включение меньшего числа больных по сравнению с предполагаемым, а также, учитывая вариабельность продолжительности периода наблюдения, относительно небольшое число больных, которые наблюдались в течение 5 и 6 лет. Продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, была относительно небольшой и составляла 62,6% от общей продолжительности наблюдения. Кроме того, в обеих группах продолжительность периода, в ходе которого больные не принимали исследуемый препарат, оказалась довольно большой. Следует однако отметить, что такая продолжительность была сходной в обеих группах, а это сводит к минимуму любую систематическую ошибку, связанную с указанным фактором. Поскольку применение новых антитромботических препаратов проще, чем варфарина, и может обусловливать более высокую степень соблюдения предписанной схемы лечения при длительном приеме, то на фоне их использования может увеличиваться продолжительность периода, в течение которого достигается терапевтический диапазон, и уменьшаться продолжительность периода, в течение которого больные не принимают соответствующий препарат [26—28]. Если такое предположение окажется верным, использование новых антитромботических средств может оказаться более эффективным, чем варфарина и аспирина.

Таким образом, результаты исследования WARCEF свидетельствуют в целом об отсутствии статистически значимого различия между группой варфарина и группой аспирина по основному комбинированному показателю частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть, ишемический инсульт и внутримозговое кровоизлияние. В то же время в подгруппе больных, которые наблюдались 4 года или более, может отмечаться небольшое преимущество, имеющее неопределенное клиническое значение, при использовании варфарина. Применение варфарина сопровождалось снижением риска развития ишемического инсульта в течение всего периода наблюдения. Так как полученные данные свидетельствуют о том, что прием варфарина в целом не имеет преимуществ по сравнению с применением аспирина, но сопровождается увеличением риска развития кровотечений, отсутствуют убедительные основания для использования варфарина, а не аспирина у больных со сниженной ФВ ЛЖ и синусовым ритмом.

Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование*

Характеристика Группа варфарина (n=1142) Группа аспирина (n=1163)
Возраст, годы 61,0±11,6 61,0±11,1
Место проживания, число больных (в %):
Северная Америка 50,2 46,9
Европа 46,1 48,8
Аргентина 3,7 4,3
Мужской пол, число больных (в %) 79,3 80,7
Расовая или этническая принадлежность, число больных (в %)**:
европеоидная раса, кроме испанцев 75,2 75,6
негроидная раса, кроме испанцев 14,6 14,3
испанцы 7,5 7,0
другая 2,8 3,1
Рост, см 172±9,3 172±9,2
Масса тела, кг 86,0±19,6 87,0±19,3
ИМТ, кг/м2 29±5,9 29±6
Определенный ИМТ, число больных (в %):
менее 25 кг/м2 25,9 23,1
25—30 кг/м2 37,5 39,7
более 30 кг/м2 36,6 37,2
Уровень АД, мм рт.ст.    
Систолического 124±19,3 124±18,4
Диастолического 74±11,6 74±11,3
ЧСС, уд/мин 72±11,4 72±12,5
Наличие в анамнезе определенных заболеваний, число больных (в %):
артериальная гипертония 60,8 61,7
сахарный диабет 32,6 30,4
фибрилляция предсердий 3,9 3,6
инфаркт миокарда 48,2 48,7
ишемическая КМП 42,9 43,5
эмболия ЛА или эмболия другой локализации 2,5 2,1
Курение, число больных (в %):
в настоящее время 18,7 16,8
ранее 51,1 51,7
никогда не курившие 30,2 31,4
Употребление определенного количества алкоголя, число больных (в %):
в настоящее время употребление более 56,7 г/сут 24,5 25,3
ранее употребление более 56,7 г/сут 21,9 22,1
никогда не употреблявшие алкоголь 53,6 52,6
Определенный уровень образования, число больных (в %):
неполное среднее 43,0 43,5
среднее или неполное высшее 42,7 39,8
высшее или обучение в аспирантуре 14,3 16,7
ХСН, соответствующая определенному ФК по классификации NYHA, число больных (в %):
I 13,2 14,3
II 54,6 56,0
III 30,9 28,5
IV 1,3 1,1
ФВ ЛЖ, % 25±7,5 25±7,5
Расстояние, проходимое в течение 6 мин, м 346±147,3 356±152,5
Ранее перенесенный инсульт или ПНМК, число больных (в %) 13,6 12,0
Определенная оценка по модифицированной шкале Ранкина в целом, число больных (в %):
0 40,9 42,3
1 31,2 31,0
2 23,1 23,0
3 4,1 3,5
4 0,8 0,3
Определенная оценка по модифицированной шкале Ранкина у больных, ранее перенесших инсульт или ПНМК, число больных (в %):
0 26,0 27,3
1 32,5 30,9
2 31,2 34,5
3 7,8 6,5
4 2,6 0,7
Применяемая терапия, число больных (в %)***:
аспирин# 58,4 59,0
другие антиагреганты 7,5 8,7
варфарин или другие пероральные антикоагулянты# 7,9 7,7
ингибиторы АПФ или БРА 98,4 98,4
β-блокаторы 90,3 89,5
блокаторы рецепторов альдостерона 61,0 59,9
нитраты 25,0 22,4
антагонисты кальция 8,8 8,9
диуретики 81,4 80,3
статины 83,4 82,7
Имплантация определенных устройств, число больных (в %):
ЭКС 12,4 12,5
КВД 18,6 17,8

Примечание. *— данные представлены в виде средней ± стандартное отклонение, если не указано другое; ** — расу определяли на основании сообщений больных; *** — данные о применяемой терапии получали во время первого обследования на основании сообщений больных; # — данные о приеме аспирина, других антиагрегантов и варфарина получали до рандомизации.

ИМТ — индекс массы тела; АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; КМП — кардиомиопатия; ЛА — легочная артерия; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФК — функциональный класс; NYHA — New York Heart Association; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ПНМК — преходящее нарушение мозгового кровообращения; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II; ЭКС — электрокардиостимулятор; КВД — кардиовертер-дефибриллятор.

Литература

  1. Kalaria V.G., Passannante M.R., Shah T., et al. Effect of mitral regurgitation on left ventricular thrombus formation in dilated cardiomyopathy. Am Heart J 1998;135:215—220.
  2. Lip G.Y.H., Gibbs C.R. Does heart failure confer a hypercoagulable state? Virchow’s triad revisited. J Am Coll Cardiol 1999;33:1424—1426.
  3. Uretsky B.F., Thygesen K., Armstrong P.W., et al. Acute coronary findings at autopsy in heart failure patients with sudden death: results from the Assessment of Treatment With Lisinopril and Survival (ATLAS) trial. Circulation 2000;102:611—616.
  4. Freudenberger R.S., Halperin J.L. Should we use anticoagulation for patients with chronic heart failure? Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006;3:580—581.
  5. Ezekowitz M. Antithrombotics for left ventricular impairment? Lancet 1998;351:1904.
  6. Sacco R.L., Adams R., Albers G., et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Circulation 2006;113(10):e409—e449.
  7. Anderson G.M., Hull E. The effects of dicumarol upon the mortality and incidence of thromboembolic complications in congestive heart failure. Am Heart J 1950;39:697—702.
  8. Griffith G.C., Stragnell R., Levinson D.C., et al. A study of the beneficial effects of anticoagulant therapy in congestive heart failure. Ann Intern Med 1952;37:867—887.
  9. Harvey W.P., Finch C.A. Dicumarol prophylaxis of thromboembolic disease in congestive heart failure. N Engl J Med 1950;242:208—211.
  10. Al-Khadra A.S., Salem D.N., Rand W.M., et al. Warfarin anticoagulation and survival: a cohort analysis from the Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol 1998;31:749—753.
  11. Loh E., Sutton M.S., Wun C.C., et al. Ventricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336:251—257.
  12. Dunkman W.B., Johnson G.R., Carson P.E., et al. Incidence of thromboembolic events in congestive heart failure. Circulation 1993;87:VI94—V101.
  13. Freudenberger R.S., Hellkamp A.S., Halperin J.L., et al. Risk of thromboembolism in heart failure: an analysis from the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT). Circulation 2007;115:2637—2641.
  14. Cokkinos D.V., Haralabopoulos G.C., Kostis J.B., Toutozas P.K. Efficacy of antithrombotic therapy in chronic heart failure: the HELAS study. Eur J Heart Fail 2006;8:428—432.
  15. Cleland J.G.F., Findlay I., Jafri S., et al. The Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am Heart J 2004;148:157—164.
  16. Massie B.M., Collins J.F., Ammon S.E., et al. Randomized trial of warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with chronic heart failure: the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure (WATCH) trial. Circulation 2009;119:1616—1624.
  17. Pullicino P., Thompson J.L., Barton B., et al. Warfarin versus aspirin in patients with reduced cardiac ejection fraction (WARCEF): rationale, objectives, and design. J Card Fail 2006;12:39—46.
  18. Rosendaal F.R., Cannegieter S.C., van der Meer F.J., Briët E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993;69:236—239.
  19. Thompson J.L.P., Fleiss J.L., James K., et al. Test of an algorithm for simulating prothrombin times in a double-blind anticoagulation drug trial. Ann Neurol 1994;36:305—306. abstract.
  20. Mohr J.P., Thompson J.L., Lazar R.M., et al. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 2001;345:1444—1451.
  21. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492—501.
  22. Hall D., Zeitler H., Rudolph W. Counteraction of the vasodilator effects of enalapril by aspirin in severe heart failure. J Am Coll Cardiol 1992;20:1549—1555.
  23. Spaulding C., Charnonnier B., Cohen-Solal A., et al. Acute hemodynamic interaction of aspirin and ticlopidine with enalapril: results of a double-blind, randomized comparative trial. Circulation 1998;98:757—765.
  24. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P., et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969—974.
  25. van Es R.F., Jonker J.J, Verheugt F.W., et al. Aspirin and Coumadin After Acute Coronary Syndromes (the ASPECT-2 study): a randomized controlled trial. Lancet 2002;360:109—113.
  26. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139—1151. [Erratum, N Engl J Med 2010;363:1877.]
  27. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883—891.
  28. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981—992.