Сосудистые эффекты применения эстрадиола в ранние и отдаленные сроки после развития менопаузы: результаты одноцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого контролируемого исследования Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE)

Источник: Hodis H.N., Mack W.J., Henderson V.W., et al. Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol. N Engl J Med 2016;374:1221—1231.

Предпосылки к проведению исследования

После получения результатов нескольких обсервационных исследований, которые одинаково свидетельствовали о наличии обратной связи между применением гормональной терапии в период постменопаузы и риском развития коронарной болезни сердца (КБС) и смерти от любой причины представлялось трудным понять результаты РКИ, которые свидетельствовали об отсутствии влияния такой терапии на риск развития КБС или увеличение риска ее развития. Одно из объяснений такого несоответствия результатов исследований состояло в том, что в обсервационные исследования включали более молодых женщин (примерно 50 лет) и они начинали применение гормональной терапии в более ранние сроки после наступления менопаузы (обычно в течение 2 лет) по сравнению с женщинами, включенными в РКИ (средний возраст около 60 лет и старше и обычно более чем через 10 лет после наступления менопаузы). В соответствии с так называемой временной гипотезой влияние гормональной терапии на развитие атеросклероза и КБС зависит от времени начала гормональной терапии по отношению к развитию менопаузы, а также возрасту или обоих факторов, что в свою очередь зависит от состояния сосудов или других факторов, например, от пониженной регуляции рецепторов эстрогена []. Ранними подтверждениями гипотезы о связи между временем начала гормональной терапии и ее эффективностью стали результаты 2 сходных исследований —  EPAT (Estrogen in Prevention of Atherosclerosis Trial), в ходе выполнения которого отмечалось уменьшение выраженности прогрессирования атеросклероза при использовании гормональной терапии у женщин без КБС, которые находились в периоде постменопаузе, а также исследования WELL-HART (Women’s Estrogen Lipid- Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial), в ходе выполнения которого применение гормональной терапии не влияло на прогрессирование атеросклероза у женщин с установленным диагнозом КБС. Результаты таких исследований по влиянию применения гормональной терапии на прогрессирование атеросклероза различались в соответствие с различным состоянием сосудов. Выполнение исследования ELITE было запланировано еще в начале 2002 г. после завершения исследований EPAT и WELL-HART.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что эффекты применения заместительной гормональной терапии на прогрессирование атеросклероза у женщин в постменопаузе зависят от времени ее начала.

Структура исследования

Одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 5 лет.

Участники

Здоровые женщины в период постменопаузы без сахарного диабета и клинических проявлений ССЗ, у которых хотя бы в течение 6 мес отсутствовали регулярные месячные или была хирургически вызванная менопауза, если концентрация эстрадиола в крови была менее 25 пкг/мл.

Вмешательство

Применяли стратификационную рандомизацию с учетом продолжительности периода после наступления менопаузы менее 6 лет и 10 лет и более. Участниц распределяли в группу применения вмешательства (17β-эстрадиола по 1 мг в сутки в сочетании с  прогестероном по 45 мг у женщин с сохраненной маткой в виде вагинального геля последовательно т.е., 1 раз в день в течение 10 дней 30 дневного цикла) или группу плацебо к 17β-эстрадиолу в сочетании с плацебо к прогестерону в виде вагинального геля у женщин с сохраненной маткой.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель: частота изменения комплекса толщины интимы и медии (ТИМ) сонной артерии (СА), которую оценивали с помощью ультразвукового исследования в отдаленной стенке дистального участка правой общей СА с использованием цифровых методов обработки изображений, полученных в B-режиме 2-кратно при включении в исследование и далее 1 раз в 6 мес.

Основные результаты

В ходе наблюдения, медиана продолжительности которого достигала 5 лет, влияние применение эстрадиола как в сочетании с прогестероном, так и в его отсутствие, на прогрессирование ТИМ СА, различалось между стратами женщин в раннем и поздней периоде постменопаузы (p=0,007 для взаимодействия). У женщин, находящихся к моменту рандомизации в периоде постменопаузы менее 6 лет, ТИМ СА в среднем увеличивалась на 0,0078 и на 0,0044 мм в год в группе плацебо и группе эстрадиола соответственно (p=0,008). У женщин, которые находились в периоде постменопаузы 10 лет или более, скорость прогрессирования ТИМ СА в группе плацебо и группе эстрадиола была сходной (на 0,0088 и 1,0100 мм в год соответственно; p=0,29). Результаты измерений, полученных с помощью компьютерной томографии сердца, включая оценку выраженности кальцификации коронарных артерий, общего стенозирования коронарных артерий, а также числа атеросклеротических бляшек, статистически значимо не различалась между группой плацебо и группой эстрадиола ни в одной из страт с разной продолжительностью периода после развития постменопаузы.

Выводы

Прием эстрадиола сопровождается замедлением прогрессирования субклинического атеросклероза (измеренного с помощью оценки ТИМ СА) по сравнению с плацебо в случае начала терапии в течение 6 лет после развития менопаузы, но не в случае начала терапии через 10 лет или более после развития менопаузы. Применение эстрадиола не оказывало статистически значимого влияния на показатели, определяемые с помощью компьютерной томографии сердца ни в одной из страт женщин, находящихся в периоде постменопаузе.