Применение ривароксабана после недавно развившегося острого коронарного синдрома: результаты рандомизированного исследования (ATLAS ACS 2—TIMI 51) Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome — Thrombolysis in Myocardial Infarction 51

Источник: Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D., et al. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2011;366: 9—19.

ИМ                 — инфаркт миокарда

КШ                 — коронарное шунтирование

ОИМ-ST        — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ОКС               — острый коронарный синдром

ССЗ                — сердечно-сосудистое заболевание

ФП                  — фибрилляция предсердий

Предпосылки к проведению исследования

У больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), сохраняется риск развития рецидива осложнения сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), несмотря на применение стандартной лекарственной терапии, включающей длительный прием таких антиагрегантов, как аспирин и ингибиторы рецепторов аденозиндифосфата. Такой риск может быть отчасти обусловлен повышенным образованием тромбина, которое сохраняется и после купирования острых проявлений заболевания [1]. В связи с этим представляет интерес оценка эффективности приема антикоагулянтов после перенесенного ОКС. Ранее были получены данные о снижении риска развития осложнений ССЗ у больных, которые в дополнение к аспирину принимали антикоагулянт варфарин [2]. Однако широкое длительное использование варфарина у таких больных ограничено в связи с проблемами, возникающими при его применении, а также увеличением риска развития кровотечений. Точно так же прием ингибитора фактора IIа ксимелагатрана после инфаркта миокарда (ИМ) приводил к снижению риска развития осложнений ССЗ, но использование препарата сопровождалось токсическим влиянием на печень [3].

Ривароксабан представляет собой пероральный антикоагулянт, который непосредственно и селективно ингибирует фактор Ха. Известно, что фактор Ха инициирует заключительный этап процесса свертывания крови и приводит к образованию тромбина, который катализирует дополнительные реакции, влияющие на свертываемость, и способствует активации тромбоцитов. В исследование II фазы ATLAS ACS—TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome — Thrombolysis in Myocardial Infarction 46) были включены больные, недавно перенесшие ОКС (n=3491) [4]. В ходе выполнения этого исследования оценивали эффективность применения ривароксабана в дозах от 5 до 20 мг/сут по сравнению с плацебо. Полученные результаты свидетельствовали о снижении комбинированного показателя общей смертности, частоты развития ИМ или инсульта; причем наименьшие отношения риска отмечались при использовании ривароксабана в наименьшей дозе 2 раза в сутки [4]. В то же время было отмечено зависимое от дозы увеличение риска развития кровотечения.

Цель исследования

В ходе выполнения РКИ III фазы оценить эффективность добавления ривароксабана по сравнению с плацебо к стандартной терапии у больных, недавно перенесших ОКС.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 13 мес.

Больные

В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше, которые госпитализировались с симптомами, указывающими на возможное развитие ОКС, и у которых в ходе обследования был диагностирован острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМ-ST), ИМ без подъема сегмента ST или нестабильная стенокардия. Для включения в исследование больных моложе 55 лет требовалось также наличие у них сахарного диабета или ранее перенесенного ИМ. Основные критерии исключения: число тромбоцитов в крови менее90·109/л, уровень гемоглобина в крови менее 100 г/л или клиренс креатинина менее 30 мл/мин по данным первого обследования; клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 12 мес до рандомизации; ранее перенесенное внутричерепное кровоизлияние; ранее перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения у больных, которые применяют сочетанную терапию аспирином и тиенопиридиновыми производными. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вмешательство

Больных включали в исследование в течение 7 дней после госпитализации по поводу ОКС. До включения в исследование требовалось, чтобы состояние больных было стабилизировано, а также выполнены соответствующие вмешательства, которые предполагались в соответствии с начальной тактикой лечения (например, реваскуляризация). Больных рандомизированно в соотношении 1:1:1 распределяли в группы приема ривароксабана по 2,5 или 5,0 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение максимально 31 мес. У всех больных применялась стандартная лекарственная терапия, включавшая прием низких доз аспирина. Кроме того, больные должны были принимать тиенопиридиновые антиагреганты (клопидогрел или тиклопидин) в соответствии с национальными или локальными рекомендациями. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом предполагаемого применения тиенопиридиновых антиагрегантов. Больные должны были посещать исследовательский центр через 4 и 12 нед после рандомизации, а затем каждые 12 нед.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной показатель эффективности: комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта (ишемического, геморрагического или неуточненной природы). Дополнительный показатель эффективности: общая смертность, частота развития ИМ, частота развития инсульта. Тромбоз стента диагностировали в соответствии с определением Консорциума академических исследователей [5]. Основной показатель безопасности: частота развития тяжелых кровотечений по классификации TIMI, которые не были связаны с выполнением коронарного шунтирования (КШ). Все неблагоприятные клинические исходы, включенные в основные показатели эффективности и безопасности, подтверждались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Результаты

Исследование было выполнено в период с ноября 2008 г. до сентября 2011 г. В целом в 766 исследовательских центрах, расположенных в 44 странах, в исследование были включены 15 526 больных. Исходные характеристики больных существенно не различались между группами (см. таблицу). Проявлением ОКС, который становился критерием включения в исследование, были ОИМ-ST, ИМ без подъема сегмента ST и нестабильная стенокардия у 50,3, 25,6 и 24,0% больных соотв. Медиана продолжительности периода между развитием такого ОКС и рандомизацией достигала 4,7 дня (межквартильный диапазон от 3,2 до 6,0 дня). Базовая терапия (предполагаемая в соответствии протоколом) включала прием тиенопиридиновых антиагрегантов у 93%, а средняя продолжительность периода применения препаратов, относящихся к такому классу, достигала 13,3 мес.

Средняя продолжительность применения исследуемых препаратов составляла 13,1 мес. Среди тех, кто принял хотя бы одну дозу исследуемого препарата, досрочно прекратили его прием в группе ривароксабана по 2,5 мг, группе ривароксабана по 5,0 мг и группе плацебо 26,9, 29,4 и 26,4% больных соотв. Наиболее частой причиной прекращения приема ривароксабана были развитие побочных эффектов и решение больного. Доля больных, у которых степень соблюдения предписанного режима приема исследуемых препаратов была не менее 85%, в группе ривароксабана по 2,5 мг, группе ривароксабана по 5,0 мг и группе плацебо достигала 93,9, 94,0 и 94,6% соотв.; частота отказа от продолжения участия в исследовании в этих группах составляла 8,7, 8,5 и 7,8% соотв.; контакт был потерян с 0,2, 0,3 и 0,3% больных соотв.

Прием ривароксабана в целом по сравнению с применением плацебо приводил к статистически значимому снижению основного комбинированного показателя эффективности, включавшего такие неблагоприятные клинические исходы, как смерть от осложнений ССЗ, ИМ или инсульт: частота развития таких исходов достигала 8,9 и 10,7% соотв. (отношение риска 0,84 при 95% ДИ от 0,74 до 0,96; p=0,008). Сходные данные были получены и в ходе выполнения анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение (p=0,002). Результаты отдельного анализа каждого компонента основного показателя эффективности свидетельствовали о том, что прием ривароксабана по сравнению с плацебо сопровождался статистически значимым снижением риска смерти от осложнений ССЗ, включая смерть от причин, связанных с кровотечением (отношение риска 0,80; p=0,04); риска развития ИМ (отношение риска 0,85; p=0,047), а также тенденцией к увеличению риска развития инсульта, включая ишемический и геморрагический инсульт, а также инсульт неуточненной природы (отношение риска 1,24; p=0,25).

Кроме того, прием ривароксабана по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению дополнительного комбинированного показателя эффективности (общая смертность, частота развития ИМ и инсульта): исходы, включенные в такой показатель, развились у 9,2 и 11,0% больных соотв. (отношение риска 0,84 при 95% ДИ от 0,74 до 0,95; p=0,006). Применение ривароксабана по сравнению с плацебо приводило также к снижению риска тромбоза стента (определенного, вероятного или возможного), который отмечался у 2,3 и 2,9% больных соотв. (отношение риска 0,69 при 95% ДИ от 0,51 до 0,93; p=0,02). Снижение основного показателя эффективности при приеме ривароксабана по сравнению с плацебо было устойчивым в подгруппах больных с разными характеристиками, за исключением больных с указанием в анамнезе на перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Результаты анализа эффективности применения каждой из двух доз ривароксабана по сравнению с плацебо свидетельствовали о статистически значимом снижении основного показателя эффективности (смертность от осложнений ССЗ, частота развития ИМ и инсульта) за счет применения ривароксабана. Основной показатель в группе ривароксабана по 2,5 мг и группе ривароксабана по 5,0 мг достигал 9,1 и 8,8% соотв., а в группе плацебо — 10,7% (отношение риска для сравнения группы ривароксабана по 2,5 мг и группы плацебо достигал 0,84 при 95% ДИ от 0,72 до 0,97; p=0,02; отношение риска для сравнения группы ривароксабана по 5,0 мг и группы плацебо 0,85 при 95% ДИ от 0,73 до 0,98; p=0,03). Прием ривароксабана по 2,5 мг по сравнению с плацебо приводил к снижению риска смерти от осложнений ССЗ (такой исход развивался у 2,7 и 4,1% больных соотв.; отношение риска 0,66 при 95% ДИ от 0,51 до 0,86; p=0,002), а также к снижению риска смерти от любой причины (такой исход развивался у 2,9 и 4,5% больных соотв.; отношение риска 0,68 при 95% ДИ от 0,53 до 0,87; p=0,002). Применение ривароксабана по 5,0 мг по сравнению с плацебо не приводило к статистически значимому снижению риска смерти как от осложнений ССЗ (отношение риска 0,94; p=0,63), так и от любой причины (отношение риска 0,95; p=0,66), и по этим показателям статистически значимо отличалось от приема ривароксабана по 2,5 мг (p=0,009 для обоих сравнений).

В целом прием ривароксабана по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому увеличению частоты развития тяжелых кровотечений по классификации TIMI, которые не были связаны с выполнением КШ (частота таких кровотечений достигала 2,1 и 0,6% соотв.; отношение риска 3,96 при 95% ДИ от 2,46 до 6,38; p<0,001); причем статистически значимое увеличение риска развитие отмечалось при применении ривароксабана как по 2,5 мг, так и по 5 мг (p<0,001 для обоих сравнений). Для тяжелых кровотечений по классификации TIMI, которые не были связаны с КШ, не отмечено статистически значимого взаимодействия между определенными характеристиками больных и применением определенной тактики лечения. Кроме того, в целом в группах применения ривароксабана по сравнению с группой плацебо была более высокая частота развития незначительных кровотечений по классификации TIMI (у 1,3 и 0,5% больных соотв.; p=0,003), а также кровотечений, при которых требовалось медицинское вмешательство (такие кровотечения отмечались у 14,5 и 7,5% больных соотв.; p<0,001) и внутричерепных кровоизлияний (у 0,6 и 0,2% больных соотв.; p=0,009). Применение ривароксабана по сравнению с плацебо не отличалось по частоте развития смертельных кровотечений (у 0,3 и 0,2% больных соотв.; p=0,66).

Результаты сравнения эффектов применения двух доз ривароксабана свидетельствовали о тенденции к менее высокой частоте развития тяжелых кровотечений, не связанных с КШ, при использовании ривароксабана по 2,5 мг по сравнению с приемом ривароксабана по 5,0 мг (такие кровотечения развивались у 1,8 и 2,4% больных соотв.; p=0,12); кроме того, применение ривароксабана в менее высокой дозе сопровождалось статистически значимо меньшей частотой развития незначительных кровотечений по классификации TIMI (у 0,9 и 1,6% больных соотв.; p=0,046), а также кровотечений, при которых требовалось медицинское вмешательство (у 12,9 и 16,2% больных соотв.; p<0,001) и смертельных кровотечений (у 0,1 и 0,4% больных соотв.; p=0,04).

Частота развития побочных эффектов, не связанных с развитием кровотечений, были сходными в группах приема ривароксабана и группе плацебо. Следует отметить, что частота выявления клинических признаков и лабораторных показателей нарушения функции печени были сходными при применении ривароксабана и плацебо; увеличение концентрации в крови аланинаминотрансферазы в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и более, а также билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы в каждой из групп составляла 0,2%.

Выводы

У больных, недавно перенесших ОКС, прием ривароксабана по сравнению с плацебо приводит к статистически значимому снижению комбинированного показателя, включающего такие неблагоприятные клинические исходы, как смерть от осложнений ССЗ, ИМ и инсульт. Применение ривароксабана сопровождалось увеличением риска развития тяжелых кровотечений и внутричерепных кровоизлияний, но не влияло на риск развития смертельных кровотечений.

Вопросы и комментарии

  1. Каковы основные результаты исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51?

У больных, перенесших ОКС, имеется достаточно высокий риск повторного развития осложнений ССЗ. В ходе выполнения исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51 прием ривароксабана по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению основного показателя эффективности (смертность от осложнений ССЗ, частота развития ИМ и инсульта) у больных, недавно перенесших ОКС. Результаты анализа компонентов основного показателя свидетельствовали об однонаправленном изменении смертности от осложнений ССЗ и частоты развития ИМ, но не инсульта. Преимущества добавления ривароксабана к стандартной терапии отмечались независимо от того, был ли ОКС проявлением ОИМ-ST, ИМ без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардии, и в разных географических регионах. Следует отметить, что применение ривароксабана в целом приводило к статистически значимому снижению основного показателя эффективности, а использование ривароксабана в дозе 2,5 мг сопровождалось также повышением выживаемости. Применение ривароксабана в обеих дозах по сравнению с плацебо приводило к увеличению частоты развития тяжелых кровотечений и внутричерепных кровоизлияний в отсутствие статистически значимого увеличения частоты развития смертельных кровотечений. Прием ривароксабана в дозе 2,5 мг по сравнению с его применением в дозе 5,0 мг сопровождался менее высокой частотой развития кровотечений.

  1. Почему было важно проверить гипотезу об эффективности и безопасности добавления ривароксабана к стандартной терапии больных с ОКС?

Известно, что в период начального лечения больных с ОКС используют введение антикоагулянтов в сочетании с применением антиагрегантов [6, 7]. Однако после выписки из стационара в качестве поддерживающей антитромботической терапии применяются только антиагреганты. Несмотря на то что вторичная профилактика с помощью пероральных антикоагулянтов приводит к снижению частоты развития осложнений ССЗ, использование этих препаратов ограничено рядом факторов [2, 3]. В ходе выполнения исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51 проверяли гипотезу об эффективности применения антикоагулянта ривароксабана у больных, недавно перенесших ОКС, которая была подтверждена, поскольку за счет приема ривароксабана было достигнуто статистически значимое снижение основного показателя. Ингибитор фактора Ха ривароксабан имеет прогнозируемые фармакокинетические характеристики, а его применение не сопровождается токсическим влиянием на печень. Ранее оценивалась эффективность использования ривароксабана по разным показаниям, включая профилактику и лечение венозных тромбозов и эмболий, а также профилактику инсульта у больных с фибрилляций предсердий (ФП) [8—13].

Исследование ATLAS ACS 2—TIMI 51 было специально разработано для оценки эффективности и безопасности применения ривароксабана в одной из двух низких дозах у больных, недавно перенесших ОКС. Прием ривароксабана по 2,5 мг по сравнению с плацебо приводил к снижению основного показателя, а также к снижению смертности от осложнений ССЗ (СОР=34%; САР 1,4%) и общей смертности (СОР=32%; САР=1,6%). Использование ривароксабана по 2,5 мг приводило к статистически незначимому, но достаточно устойчивому снижению риска развития ИМ, а также к статистически значимому снижению риска развития тромбоза стента, что позволяет предположить роль повышенной активности тромбина в развитии такого осложнения. Таким образом, при рассмотрении длительной терапии у больных, перенесших ОКС, следует учитывать доказанную эффективность добавления очень небольших доз ривароксабана.

  1. В чем отличие исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51 от ранее выполненных рандомизированных исследований?

В ходе ранее выполненных исследований сравнивали эффективность применения ривароксабана и другого активного препарата (например, варфарина или эноксапарина), и в целом отмечали сходную частоту развития кровотечений в обеих группах. Результаты исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51, в котором в качестве препарата сравнения применяли плацебо, частота развития кровотечений, как и предполагалось, была статистически значимо выше при использовании ривароксабана. Такое увеличение частоты развития кровотечений отмечалось при применении каждой из двух доз ривароксабана по сравнению с плацебо, хотя прием ривароксабана в дозе 2,5 мг сопровождался менее высокой частотой развития кровотечений по сравнению с его применением в дозе 5,0 мг. Частота развития побочных эффектов, исключая кровотечения, была сходной в группах приема ривароксабана в целом и группе плацебо.

Эффекты применения ривароксабана и других новых ингибиторов факторов Ха и IIа изучались у больных, перенесших ОКС. Результаты всех клинических испытаний ривароксабана, апиксабана, дабигатрана и дарексабана II фазы свидетельствовали о зависимом от дозы увеличении риска развития кровотечений [14, 15]. В ходе выполнения исследования ATLAS ACS—TIMI 46 и APPRAISE-1 (Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events 1) примем ривароксабана и апиксабана также сопровождался тенденцией к снижению частоты развития осложнений ССЗ [4, 16]. Позднее результаты исследования III фазы APPRAISE-2 свидетельствовали о том, что у больных, перенесших ОКС, добавление к антиагрегантной терапии апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо приводит к увеличению частоты развития тяжелых кровотечений в отсутствие статистически значимого снижения частоты развития повторных осложнений, связанных с ишемией [17]. Некоторые различия результатов исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51 и APPRAISE-2 могут быть отчасти обусловлены различиями в характеристиках больных, включенных в эти исследования. В частности в исследование ATLAS ACS 2—TIMI 51 не включали больных с перенесенным инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения, которые принимали аспирин и тиенопиридиновые антиагреганты, т.е. больных, у которых не отмечено дополнительных преимуществ применения более интенсивных режимов применения антитромботической терапии [18, 19].

Эффективность применения апиксабана в дозе 5,0 мг 2 раза в сутки изучалась как у больных с ФП в ходе выполнения исследования ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), так и у больных с ОКС в ходе выполнения исследования APPRAISE-2 [17, 20]. В исследованиях по оценке эффективности применения ривароксабана с целью профилактики инсульта у больных с ФП или для лечения венозных тромбоэмболий у большинства больных доза достигала не менее 20 мг/сут [12, 13]. В ходе выполнения исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51 исследовали эффекты приема ривароксабана в дозах, которые составляли 25 или 50% от дозы 20 мг. Согласно полученным результатам исследования, только использование менее высокой дозы приводило к улучшению выживаемостью, что, по крайней мере, отчасти можно объяснить увеличением числа смертельных кровотечений, связанных с применением более высокой дозы ривароксабана. Однако и последствия несмертельных кровотечений также могли обусловливать полученные результаты [21]. В ходе выполнения исследований ATLAS ACS—TIMI 46 [4] и исследования RUBY-1 (исследования II фазы по оценке эффектов применения дрексабана по сравнению с плацебо у больных с ОКС) [5] была выявлена обратная связь между дозой препарата и частотой развития осложнений ССЗ. Следовательно, результаты исследований ATLAS ACS 2—TIMI 51, а также исследований APPRAISE-2, ATLAS ACS-TIMI 46 и RUBY-1 позволяют предположить, что у больных, недавно перенесших ОКС, наиболее эффективно применение очень небольших доз пероральных антикоагулянтов.

Таким образом, применение ривароксабана приводит к снижению риска смерти от осложнений ССЗ, ИМ и инсульта у широкого круга больных, перенесших ОКС. Такой положительный эффект сопровождается увеличением частоты развития кровотечений. Следует, однако, отметить отсутствие статистически значимого увеличения частоты развития смертельных кровотечений на фоне применения ривароксабана, а также снижения как общей смертности, так и смертности от осложнений ССЗ при применении ривароксабана по 2,5 мг 2 раза в сутки. Как бы там ни было, добавление очень низкой дозы антикоагулянта ривароксабана к стандартной терапии может рассматриваться как новая тактика лечения больных, которые недавно перенесли ОКС.

Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование*

Характеристика Группы приема ривароксабана Группа плацебо (n = 5176)
по 2,5 мг 2 раза в сутки (n=5174) по 5,0 мг 2 раза в сутки (n=5176)  
Возраст, годы 61,8±9,2 61,9±9,0 61,5±9,4
Определенный возраст, число больных (в %):
65 лет и старше 36,8 37,1 35,5
75 лет и старше 9,0 8,5 9,6
Мужской пол, число больных (в %) 74,9 74,2 75,0
Раса, число больных (в %)**:
европеоидная 73,4 73,7 73,3
негроидная 0,7 0,7 0,8
монголоидная 21,2 20,4 20,8
другая 4,7 5,3 5,1
Масса тела, кг 78,0 68,0—90,0 78,0 68,0—88,0 78,0 68,0—88,5
Клиренс креатинина, мл/мин*** 85,1 68,3—105,0 84,8 68,5—104,7 85,6 68,1—105,1
Наличие в анамнезе определенных заболеваний, число больных (в %):
инфаркт миокарда 26,3 27,1 27,3
артериальная гипертония 67,1 67,6 67,5
сахарный диабет 32,3 31,8 31,8
гиперхолестеринемия 48,3 49,1 48,2
Тип ОКС при включении в исследование, число больных (в %):
ОИМ-ST 50,3 49,9 50,9
ИМ без подъема сегмента ST 25,5 25,8 25,6
нестабильная стенокардия 24,2 24,3 23,6
Выполнение ЧВКА или КШ, по поводу ОКС 60,6 60,3 60,4
Регион проживания число больных (в %):
Северная Америка 5,2 5,7 6,0
Южная Америка 10,6 11,3 10,4
Западная Европа 13,7 15,0 14,7
Восточная Европа 39,5 39,1 38,8
Азия 21,0 20,2 20,5
другие 10,1 8,8 9,6
Применяемая терапия, число больных (в %):
аспирин 98,7 98,5 98,7
тиенопиридиновые антиагреганты 92,6 93,0  92,9
 b-блокаторы 66,2 65,6 66,5
ингибиторы АПФ и/или БРА 39,1 38,2 39,6
статины 83,2 83,9 83,5
антагонисты кальция 15,8 14,3 14,8

Примечание. * — данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или как медиана (межквартильный диапазон), если не указано другое; ** — расу определяли на основании сообщений больных; **** — клиренс креатинина рассчитывали с помощью формулы Кокрофта—Гаулта. ОКС — острый коронарный синдром; ОИМ-ST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; ИМ — инфаркт миокарда; ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях; КШ — коронарное шунтирование; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II.

Литература

  1. Merlini P.A., Bauer K.A., Oltrona L., et al. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation 1994;90:61—68.
  2. Rothberg M.B., Celestin C., Fiore L.D., et al. Warfarin plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary syndrome: meta-analysis with estimates of risk and benefit. Ann Intern Med 2005;143:241—50.
  3. Wallentin L., Wilcox R.G., Weaver W.D., et al. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet 2003;362:789—797.
  4. Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S., et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009;374:29—38.
  5. Cutlip D.E., Windecker S., Mehran R., et al. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation 2007;115:2344—2351.
  6. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561—568.
  7. Antman E.M., McCabe C.H., Gurfinkel E.P., et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999;100:1593—1601.
  8. Eriksson B.I., Borris L.C., Friedman R.J., et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765—2775.
  9. Lassen M.R., Ageno W., Borris L.C., et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776—2786.
  10. Kakkar A.K., Brenner B., Dahl O.E., et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:31—39.
  11. Turpie A.G., Lassen M.R., Davidson B.L., et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet 2009;373:1673—1680.
  12. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499—2510.
  13. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883—891.
  14. Oldgren J., Budaj A., Granger C.B., et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011 May 7 (Epub ahead of print).
  15. Steg P.G., Mehta S.R., Jukema J.W., et al. RUBY-1: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute coronary syndrome. Eur Heart J 2011;32:2541—2554.
  16. Alexander J.H., Becker R.C., Bhatt D.L., et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation 2009;119:2877—2885.
  17. Alexander J.H., Lopes R.D., James S., et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699—708.
  18. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001—2015.
  19. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M., et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331—337.
  20. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981—992.
  21. Eikelboom J.W., Mehta S.R., Anand S.S., et al. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006;114:774—782.