Основные положения заявления экспертов Американской ассоциации кардиологов по поводу лекарственных средств, применение которых может вызвать развитие или утяжеление сердечной недостаточности: обезболивающие средства, гипогликемические препараты, антиаритмические и антигипертензиные средства и средства для лечения инфекций

Источник: Page R.L. 2nd, O’Bryant C.L., Cheng D., et al. Drugs That May Cause or Exacerbate Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2016:134:e32—69.

АГ                   — артериальная гипертония

АД                  — артериальное давление

ИМ                 — инфаркт миокарда

ЛЖ                  — левый желудочек

ЛСОБР           — лекарственные средства, отпускаемые без рецепта

НПВС                        — нестероидные противовоспалительные средства

СД                  — сахарный диабет

СКАМ                        — средства комплементарной или альтернативной медицины

СН                  — сердечная недостаточность

ССЗ                — сердечно-сосудистые заболевания

ФВ ЛЖ          — фракция выброса левого желудочка

ФК                  — функциональный класс

ЦОГ                — циклооксигеназа

ЧСС                — частота сердечных сокращений

Сердечная недостаточность (СН) остается наиболее частым диагнозом, с которым выписывают из стационара больных в возрасте 65 лет и старше. Установлено, что стоимость лечения больных с СН, оказание медицинской помощи которым оплачивается страховой компанией США Medicare, составляет 31 млрд долларов США и предполагается, что такая стоимость увеличится до 53 млрд долларов к 2030 г. [1]. Причем расходы на госпитализацию больных с СН определяют наибольшую часть затрат на лечение. Представляется вероятным, что предупреждение лекарственных взаимодействий и прямого токсического действия лекарственных средств (ЛС) приведет к снижению частоты госпитализаций, что обеспечит как снижение затрат, так и улучшение качества жизни таких больных.

У больных с СН часто применяется большой объем терапии, включая как прием нескольких лекарственных препаратов, так и сложный режим их дозирования. Больные с СН в среднем принимают 6,8 препарата в день, что приводит к применению 10,1 дозы. Такие расчеты не включают лекарственные средства, отпускаемые без рецепта (ЛСОБР), а также средства комплементарной, или альтернативной, медицины (СКАМ) [2]. В США более 15 млн человек принимают витамины или СКАМ, особенно больные с хроническими заболеваниями. В условиях перевода многих ЛС в категорию ЛСОБР применение ЛСОБР должно увеличиваться. Больные пожилого возраста становятся основными потребителями ЛСОБР, принимая в день в среднем 4 таких препарата. К сожалению, информация о распространенности использования ЛСОБР и СКАМ больными с СН ограничена. По данным одноцентрового исследования, включающего 161 больного с СН, 88% из них сообщили о применении СКАМ, 34,8% указали на использование пищевых добавок, содержащих травы, а 65,2% принимали витамины.

Полифармакотерапия определяется как длительный прием 5 ЛС и более [3]. Если учитывать назначаемые врачом препараты и применяемые СКАМ, полифармакотерапия может отмечаться у всех больных с СН. Основания для полифармакотерапии у больных с СН могут быть комплексными и многофакторными. Некоторые из таких причин могут быть связаны с увеличивающимся числом ЛС, которые больной должен принимать в соответствии с клиническими рекомендациями как для лечения СН, так и сопутствующих заболеваний. Кроме того, к таким причинам относится  увеличение числа сопутствующих заболеваний у лиц пожилого возраста, что может обусловливать увеличение числа специалистов, у которых наблюдается больной, а также увеличение числа посещений лечебного учреждения [4, 5].

Синдром СН сопровождается широким спектром сопутствующих заболеваний, как сердечно-сосудистых, так и других. У 40% больных с СН, оказание медицинской помощи которым оплачивается страховой компанией США Medicare, имеется 5 хронических сердечно-сосудистых и других заболеваний или более. Распространенность таких заболеваний у больных с СН существенно выше, чем в общей популяции больных, оказание медицинской помощи которым оплачивается страховой компанией США Medicare; в ней только 7,6% больных имеют 3 хронических заболевания и более [6]. Анализируя данные национального исследования здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey), C.Y. Wong и соавт. [7] установили, что доля больных, имеющих 5 сопутствующих заболеваний и более, увеличилась с 42,1% в период с 1988 по 1994 г. до 58% в период с 2003 по 2008 г. Результаты такого анализа выявили, что к наиболее частым сопутствующим заболеваниям относятся остеоартроз, ожирение, хроническая болезнь почек и сахарный диабет (СД), которые отмечались у 62, 46,8, 45,9 и 38,3% больных соответственно. По данным анализа распространенности сопутствующих заболеваний, не относящихся к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), который включал данные 122 630 больных [8], оказание медицинской помощи которым оплачивается страховой компанией США Medicare, наиболее распространенными из них были СД, хроническая обструктивная болезнь легких, болезни глаз, остеоартроз и болезни щитовидной железы, которые отмечались у 31, 26, 24, 16 и 14% больных соответственно. В связи с увеличением распространенности сопутствующих заболеваний, не связанных с ССЗ, может также увеличиваться число применимых ЛС, затраты на ЛС и сложность применяемой терапии [2].

В общей популяции больные, имеющие 5 сопутствующих заболеваний и более, посещали врача в среднем 14 раз в год, в то время как лица без таких заболеваний — в среднем 1,5 раза в год [8—11]. Больные с СН, оказание медицинской помощи которым оплачивается страховой компанией США Medicare, в течение года контактируют с 15—23 работниками здравоохранения как амбулаторно, так и во время пребывания в стационаре, что может увеличивать число назначаемых ЛС [6]. По мере увеличения числа назначаемых ЛС увеличивается число возможных лекарственных взаимодействий. R.M. Goldberg и соавт. [12] установили, что риск развития нежелательных взаимодействий ЛС у больных, применяющих не менее 2 ЛС, составляет 13%, и такой риск увеличивается до 38% при применении 4 ЛС и до 82% при применении 7 ЛС и более.

ЛС могут вызвать развитие или утяжеление СН за счет прямого токсического действия на миокард или отрицательного инотропного, лузитропного ухудшение (функции диастолического расслабления миокарда) и хронотропного эффектов, а также вследствие повышения артериального давления (АД), увеличения потребления натрия или числа лекарственных взаимодействий, которые ограничивают положительные эффекты ЛС для лечения СН. Для того чтобы избежать таких отрицательных эффектов, работникам здравоохранения требуется всестороннее и доступное руководство по назначению ЛС, ЛСОБР и СКАМ, применение которых может привести к утяжелению СН.

На основании сообщений об отдельных клинических наблюдениях; серии таких наблюдений; информации, содержащейся во вкладыше в упаковке; результатов мета-анализов, а также результатов проспективных и обсервационных исследований был составлен соответствующий список назначаемых ЛС, которые могут оказывать токсическое действие на миокард или усугублять имеющуюся дисфункцию миокарда, способствуя развитию СН или вызывая ее. Причем в таком перечне препаратов учитывали СКАМ и ЛСОБР. При составлении списка ЛС отбирали на основании данных об их использовании у больных с СН и способности ЛС вызывать нежелательные явления, приводящие к смерти, увеличению использования ресурсов здравоохранения, изменению функционального класса (ФК) СН по классификации NYHA (New York Heart Association), функции сердца, а также существенному или временному изменению режима применения лекарственной терапии.

Класс рекомендаций Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации кардиологов и уровни доказательности получали независимо друг от друга в соответствии с установленными критериями [13]. Класс рекомендаций указывает на силу рекомендаций, отражая установленную выраженность и определенность преимуществ применения конкретной тактики лечения при сопоставлении с риском ее использования. Уровень доказательности позволяет оценить качество научных доказательств, свидетельствующих в пользу применения вмешательства на основании данных о типе полученных данных, их количественной характеристике и устойчивости, которые были получены в ходе выполнения клинических исследований и из других источников.

Назначаемые лекарственные средства

Обезболивающие средства

Нестероидные противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) часто назначаются в США: ежегодно в этой стране делается 70 млн назначений препаратов, относящихся к этому классу, и еще 30 млн упаковок продается в качестве ЛСОБР [14]. Большинство побочных эффектов НПВС обусловлены подавлением продукции простагландинов за счет подавления изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ). Традиционные НПВС (т.е. индометацин, кеторолак, ибупрофен и диклофенак) действуют неселективно, подавляя как изофермент ЦОГ-1 (который обусловливает выработку белка с защитными и регуляторными функциями), так и изофермент ЦОГ-2 (который образуется и выделяется в больших количествах при воспалении). Более современные НПВС, коксибы (целекоксиб), селективно блокируют только изофермент ЦОГ-2. За счет подавления ЦОГ-1 традиционные НПВС отрицательно влияют на агрегацию тромбоцитов, поддержание слизистого барьера желудка и функцию почек. НПВС могут быть фактором, провоцирующим развития СН за счет задержки натрия и воды, увеличения системного сосудистого сопротивления и уменьшения ответной реакции на применение диуретиков.

Результаты обсервационных исследований позволяют предположить наличие связи между применением традиционных НПВС и развитием или утяжелением СН [15—18]. Результаты исследования Rotterdam study, в ходе выполнения которого длительно в течение более 72 мес наблюдали за 7277 больными, принимавшими НПВС, свидетельствовали о тенденции к увеличению частоты развития СН (стандартизованный ОР=1,1 при 95% ДИ от 0,7 до 1,7). У больных с СН, которым после установления диагноза СН хотя бы 1 раз назначали НПВС, в 10 раз увеличивался риск рецидива декомпенсации (стандартизованный ОР=9,9 при 95% ДИ от 1,7 до 57) [15]. Данные, полученные C. Huerta и соавт.[18], также свидетельствовали об увеличении риска первой госпитализации по поводу СН у больных, принимающих НПВС (стандартизованный ОР=1,3 при 95% ДИ от 1,1 до 1,6), который не зависел от длительности применения НПВС, но был связан с высокой дозой НПВС (ОР=1,44 при 95% от 1,06 до 1,94).

Продолжаются дискуссии по поводу безопасности применения ЦОГ-2 у больных с СН. В ходе выполнения крупного обсервационного когортного исследования, включавшего 107092 больных пожилого возраста, которых выписывали из стационара с диагнозом СН, и G.H. Gislason соавт.[19] выявили статистически значимое зависимое от дозы увеличение риска госпитализаций по поводу утяжеления СН и инфаркта миокарда (ИМ), а также смерти от любой причины при применении коксибов (рофекоксиб, целекоксиб) или традиционных НПВС (например, ибупрофена, диклофенака или напроксена). В соответствии с рекомендациями Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов по лечению больных с СН следует избегать назначения препаратов, относящихся к этому классу, а также по возможности отменять их [13].

Препараты, применяемые для анестезии

С старения населения и увеличением числа больных с СН возрастает число больных с высоким риском развития неблагоприятных исходов, у которых выполняются хирургические вмешательства, что сопровождается увеличением частоты развития осложнений заболевания сердца в период выполнения операции, а также смертности и расходов ресурсов здравоохранения. Результаты исследования B.G. Hammill и соавт.[20] свидетельствуют об увеличении риска смерти во время выполнения операции на 63% и риска повторной госпитализации, обусловленной любой причиной, в течение 30 дней на 51% у больных с СН по сравнению с больными без СН или коронарной болезни сердца. Большинство анестетиков влияет на функцию сердечно-сосудистой системы либо за счет прямого подавляющего действия на миокард (отрицательная инотропия) или за счет изменения механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы (например, за счет влияния на частоту сердечных сокращений — ЧСС, сократимость, пред- и посленагрузку и сосудистое сопротивление).

Ингаляционные, или летучие, анестетики. К галогенизированным анестетикам относят галотан, энфлуран, изофлуран, десфлуран и севофлуран. Такие ингаляционные или летучие анестетики (кроме галотана и энфлурана) обычно используют для сбалансированной общей анестезии у всех больных, включая больных с ССЗ и нарушенной функцией желудочков сердца. По сравнению с изолированным применением только внутривенной анестезии с использованием одного препарата (например, наркотикческих анальгетиков, пропофола или бензодиазепина, добавление ингаляционных анестетиков приводит к снижению требуемой дозы внутривенных анестетиков для достижения минимальной концентрации анестетиков. Общие анестетики в высоких дозах часто вызывают развитие артериальной гипотонии, которая может быть обусловлена подавлением функции миокарда, расширением периферических сосудов и уменьшением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы [21]. Применение ингаляционных анестетиков (например, изофлурана, севофлурана и десфлурана) рекомендуется для поддержания общей анестезии у больных с дисфункцией желудочков сердца, поскольку эти ЛС положительно влияют на стабильность гемодинамики и обусловливают достижение ишемического прекондиционирования [22—27]. Однако изолированно ингаляционные анестетики обычно не применяют для вводного наркоза у больных с дисфункций желудочков сердца, учитывая возможность развития нестабильности гемодинамики, раздражения дыхательных путей и относительно медленное начало действия по сравнению с достижением вводного наркоза с помощью внутривенно вводимых препаратов.

Внутривенные анестетики. Пропофол представляет собой короткодействующее снотворное средство, которое обладает способностью влиять на рецепторы γ-аминомасляной кислоты [28]. Пропофол относится к наиболее часто применяемым для вводного наркоза анестетиков (доза составляет 2—2,5 мг/кг) и поддержания анестезии (введение со скоростью 6—12 мг·кг−1·ч−1), а также для анестезии при выполнении различных вмешательств. Несмотря на то что пропофол оказывает отрицательное инотропное действие и имеет свойства вазодилататора, которые зависят от дозы, в клинических концентрациях он оказывает минимальное влияние на сократимость миокарда. Пропофол оказывает защитное действие на миокард, предупреждая его повреждения, обусловленные ишемией и реперфузией, за счет антиоксидантных свойств и способности связывать свободные радикалы; такой эффект может быть также связан с подавлением митохондриальной поры с переходной проницаемостью. Наиболее клинически значимые последствия анестезии с использованием пропофола у больных с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) обусловлены венодилатацией, которая служит причиной уменьшения преднагрузки ЛЖ, что приводит к снижению диастолического давления в ЛЖ и уменьшению размеров его полости [29]. Такие изменения могут быть полезными особенно у больных с повышенной преднагрузкой ЛЖ. Пропофол может оказывать защитное действие на сердце и антиаритмический эффект за счет фармакологического прекондиционирования миокарда, которое обусловлено механизмами, сходными с таковыми у ингаляционных анестетиков [29]. При изолированном использовании внутривенной анестезии пропофол всегда сочетается с опиоидами и бензодиазепином как при использовании блокаторов нейромышечной передачи, так и в ее отсутствие.

Этомидат представляет собой короткодействующий снотворный препарат с эффектами, подобными эффектам γ-аминомасляной кислоте. Такие свойства этомидата обусловливают его наименьшее подавляющее влияние на сердечно-сосудистую систему по сравнению со всеми другими анестетиками, а также то, что его применение в рекомендуемых дозах не приводит к увеличению концентрации гистамина в крови или высвобождения гистамина. Как правило, этомидат используют для вводного наркоза (по 0,2—0,6 мг/кг массы тела в течение 30—60 с) у больных с ССЗ, но обычно не применяют для поддержания анестезии с связи с его подавляющим влиянием на функцию коры надпочечников [29].

Кетамин, диссоциативный анестетик, который представляет собой неконкурентный антагонист рецепторов глутамата, селективно связывающих N-метил-D-аспартат. Применение кетамина оказывает как прямое отрицательное инотропное действие, так и симпатическую стимуляцию центральной нервной системы, а также подавляет нейрональный захват катехоламинов. Последний из указанных эффектов препятствует прямому отрицательному инотропному действию кетамина, что обеспечивает стабильность гемодинамики в период вводного наркоза. Следует, однако, отметить, что у больных с выраженной дисфункцией ЛЖ симпатическая стимуляция может быть недостаточной для нивелирования отрицательных инотропных эффектов, а это приводит к ухудшению функции сердца и нестабильному состоянию сердечно-сосудистой системы [29].

Дексмедетомидин представляет собой агонист α2-адренорецепторов, который применяют в период выполнения операции как компонент для сбалансированной анестезии с целью достижения седативного и обезболивающего эффекта после завершения хирургического вмешательства или при продолжении механической вентиляции легких. В ходе выполнения небольшого ретроспективного обсервационного исследования введение дексмедетомидина детям с СН не влияло на ЧСС, уровень среднего АД или оценку по шкале инотропного эффекта по завершении инфузии; однако у 2 больных отмечалось снижение среднего АД на 50% от исходного и у 1 больного снижение ЧСС на 50% от исходной в течение первых 3 ч после начала инфузии [30]. У находящихся в критическом состоянии больных с неврологическими заболеваниями применение дексмедетомидина сопровождается сходной с использованием пропофола частотой развития тяжелой артериальной гипотонии (уровень среднего АД менее 60 мм рт.ст.) и брадикардии (ЧСС менее 50 уд/мин) [31].

Гипогликемические средства

Бигуаниды

Метформин относится к классу бигуанидов и представляет собой «сенситайзер инсулина», применение которого приводит к уменьшению глюконеогенеза в печени. За счет экскреции почками выводится 90% препарата. Несмотря на то что метформин относится к препаратам первого ряда для лечения больных СД 2-го типа, обоснованность использования метформина подвергается сомнениям из-за того что была подтверждена сильная связь между применением его предшественника фенформина и развитием молочнокислого ацидоза. Фенформин был изъят из клинической практики в 1978 г. Традиционно применение метформина считалось противопоказанным в основном в ситуациях, при которых имеется предрасположенность к развитию молочнокислого ацидоза, включая почечную недостаточность, заболевания печени, тяжелые болезни легких и СН. По данным исследования, включавшего 47 больных с молочнокислым ацидозом, связанным с приемом метформина, в период с 1995 по 1996 г. умерли 43%; причем у 91% больных был выявлен хотя бы 1 фактор риска развития молочнокислого ацидоза, в том числе у 38% больных имелась СН [32]. Однако в 2006 г. эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов удалили СН из перечня абсолютных противопоказаний к приему метформина на основании результатов 2 крупных обсервационных исследований и клинического опыта, которые позволяли предполагать, что риск развития молочнокислого ацидоза, связанный с приемом метформина, минимален и сопоставим с таковым при использовании других гипогликемических средств, а также о связи в целом между применением метформина и снижением смертности [33—35]. Результаты ретроспективного когортного исследования, включавшего 16 417 больных с СД, выписанных с диагнозом СН, оказание медицинской помощи которым оплачивается страховой компанией США Medicare [34], свидетельствовали о связи между приемом метформина и менее высокой смертностью (ОШ=0,86 при 95% ДИ от 0,78 до 0,97). В ходе выполнения систематического обзора клинических исследований, а также других источников информации [36] были получены данные, также позволяющие предположить наличие связи между приемом метформина и менее высокой смертностью (суммарный стандартизованный ОР=0,80 при 95% ДИ от 0,74 до 0,87; p<0,001) по сравнению с контрольной когортой (в которой больные наиболее часто применяли препараты сульфонилмочевины). Сходные данные были получены и у больных с СН и хронической болезнью почек (суммарный стандартизованный ОР=0,81 при 95% ДИ от 0,64 до 1,02; p=0,08). Следует отметить, что по данным обоих анализов, применение метформина не сопровождалось увеличением риска развития молочнокислого ацидоза.

В соответствие со стандартами Американской ассоциации диабетологов 2016 г. метформин можно применять у больных со стабильным течением СН в случае нормальной функции почек (например, при скорости клубочковой фильтрации более 60 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела), но следует избегать использование метформина при лечении больных с нестабильным течением СН или госпитализированных больных с СН [37]. Однако в 2016 г. эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов опубликовали уведомление о том, что примем метформина противопоказан больным со снижением скорости клубочковой менее 30 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела [38]. К сожалению, отсутствуют проспективно полученные данные о безопасности применения метформина у больных с тяжелой СН (стадия D), у которых часто имеется нарушение функции печени и почек.

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы, розиглитазон и пиоглитазон, относятся к агонистам рецепторов подтипа g активаторов пролиферации пероксисом (PPARg), которые изменяют транскрипцию генов, отвечающих за увеличение чувствительности периферических тканей к инсулину, а также участвуют в регуляции метаболизма глюкозы и метаболизма липидов в жировой такни, мышцах и печени. Результаты ранних постмаркетинговых исследований и РКИ свидетельствовали об увеличении частоты развития отеков и увеличения массы тела у больных, принимающих тиазолидиндионы, при наличии у них ранее диагностированных заболеваний сердца и у больных, не имеющих в анамнезе СН [39—42]. В ходе выполнения исследования DREAM

trial (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication) по оценке эффективности применения розиглитазона по сравнению с плацебо у лиц с высоким риском развития СД 2-го типа в группе применения розиглитазона по сравнению с группой плацебо было статистически значимо больше случаев развития подтвержденной СН (2635 и 2634 соответственно; отношение риска 7,03 при 95% ДИ от 1,60 до 30,9; p=0,01) [43]. Результаты относительно недавно выполненного мета-анализа, в который были включены наиболее важные РКИ, а также результаты обсервационных исследований позволяют обоснованно предполагать, что прием тиазолидиндионов приводит к утяжелению имеющейся СН и увеличивает риск развития новых случаев СН [42, 44—48]. В ходе выполнения ретроспективного исследования [49], включавшего больных (n=227 571), которые принимали тиазолидиндионы, а оказание медицинской помощи которым оплачивается страховой компанией США Medicare, свидетельствовали о более высоком риске развития СН при применении розиглитазона по сравнению с пиоглитазоном (отношение риска 1,25 при 95% ДИ от 1,16 до 1,34).

Имеются ограниченные проспективно полученные данные об оценке эффектов применения тиазолидиндионов у больных с СН . В ходе выполнения РКИ [50], включавшего 224 больных с СД и СН, соответствующей I или II ФК по классификации NYHA (фракция выброса — ФВ — ЛЖ 45% и менее) при приеме розиглитазона по сравнению с плацебо отмечалась тенденция к увеличению общей смертности (отношение риска 1,5 при 95% ДИ от 0,49 до 4,59) и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН (ОР=1,30 при 95% ДИ от 0,35 до 4,82). Результаты многоцентрового двойного слепого РКИ, включавшего больных с СД и СН [51], соответствующей II или III ФК по классификации NYHA (ФВ ЛЖ 40% и менее), свидетельствовали о том, что при продолжительности наблюдения 6 мес у больных, принимавших пиоглитазон (n=262), по сравнению с больными, принимавшими глибурид, раньше развивались признаки декомпенсации кровообращения и выше была частота развития клинических исходов, включенных в комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН (такие исходы развивались у 13 и 8% больных соответственно; p=0,024). В соответствие со стандартами Американской ассоциации диабетологов 2016 г. рекомендуется избегать применения тиазолидиндионов у больных с клиническими проявлениями СН [37].

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа

Ситаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин и линаглиптин относятся к новому классу гипогликемических средств, которые обратимо связываются с ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа, что обусловливает прекращение разрушения эндогенно высвобождаемых гормонов инкретинов, зависимого от концентрации глюкозы инсулинотропных полипептида и глюкаконоподобного пептида 1-го типа, что приводит к увеличению высвобождения инсулина и снижению уровня глюкагона [52]. В ходе выполнения РКИ SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus — Thrombolysis in Myocardial Infarction) 16 492 больных с СД 2-го типа и высоким риском развития осложнений ССЗ, из которых у 12,8% была СН распределяли в группу применения стандартной гипогликемической терапии в сочетании с саксаглиптином и группу применения стандартной гипогликемической терапии в сочетании с плацебо. Несмотря на отсутствие различий между группами по риску смерти от осложнений ССЗ, частоте развития ИМ или инсульта в ходе наблюдения, медиана которого достигала 2,1 года, было отмечено увеличение частоты госпитализаций по поводу СН у больных, принимавших саксаглиптин (отношение риска 1,27 при 95% ДИ от 1,07 до 1,51) [53]. Результаты анализа базы данных США, в которой учитывались требования обеспечения препаратами и была включена информация о больных с СД 2-го типа, принимавших метформин и препараты сульфонилмочевины и имевших клинические проявления СН, свидетельствовали о связи между использованием ситаглиптина и риском госпитализаций по поводу утяжеления СН (стандартизованное ОР=1,84 при 95% ДИ от 1,16 до 2,92) [54]. Результаты мета-анализа всех РКИ вилдаглиптина, ситаглиптина, саксаглиптина, алоглиптина, линаглиптина и дутоглиптина свидетельствовали в целом об увеличении риска развития острой СН у больных, принимающих любой из ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (ОР=1,19 при 95% ДИ от 1,03 до 1,37). Это позволяет предположить , что такой эффект характерен в целом для всех препаратов, относящихся к этому классу [55]. Следует, однако, отметить, что в ходе выполнения РКИ EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome), в которое были включены 5380 больных с СД 2-го типа и недавно перенесенным острым коронарным синдромом, была установлена лишь тенденция к увеличению частоты госпитализаций по поводу СН у больных, принимавших алоглиптин, по сравнению с больными, принимавшими плацебо (частота таких госпитализаций достигала 3,1 и 2,9% соответственно; отношение риска 1,07 при 95% ДИ от 0,79 до 1,46) [38]. Кроме того, результаты вторичного анализа данных свидетельствовали об отсутствии влияния приема алоглиптина на комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты госпитализаций по поводу СН (отношение риска 1,00 при 95% ДИ от 0,82 до 1,21) [38]. Истинный механизм такого возможного влияния на частоту госпитализаций по поводу СН остается неизвестным.

Антиаритмические препараты

Антиаритмические препараты I класса

Имеются данные о том, что применение нескольких антиаритмических препаратов, относящихся к I классу, которые представляют собой блокаторы натриевых каналов, может быть вредным для больных с СН. Так, дизопирамид оказывает выраженное подавляющее влияние на миокард больных с СН [56, 57]. Более того, были получены данные о том, что при приеме дизопирамида 100 больными с желудочковыми аритмии у 16 больных (в том числе у 12 с СН в анамнезе) в течение 48 ч после начала терапии развилась СН. Таким образом, применение дизопирамида может как способствовать развитию СН, так и приводить к утяжелению СН [58]. Флекаинид также может существенно подавлять функцию ЛЖ у больных с дисфункцией ЛЖ, что в сочетании с данными об увеличении смертности при приеме флекаинида в ходе выполнения исследования CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) позволяют предположить, что следует избегать его применения у больных с СН и структурными изменениями сердца [59—62].

Антиаритмические препараты III класса

Внутривенное введение ибутилида не приводит к клинически значимому влиянию на гемодинамику у больных со сниженной функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ 35% и менее), но наличие СН было независимым фактором риска развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (torsades de pointes), вероятно, за счет имеющегося увеличения интервала Q—T у таких больных [63]. Соталол представляет собой рацемическую смесь d- и l-соталола и имеет свойства антиаритмических препаратов II класса., т.е. b-блокаторов (реализуются в основном за счет действия l-изомера) и антиаритмических препаратов III класса (реализуются за счет действия как d-изомера, так и l-изомера). Исследование, в ходе которого проверяли гипотезу о снижении смертности за счет применения d-соталола у больных, перенесших ИМ и имеющих сниженную систолическую функцию ЛЖ, было прекращено досрочно в связи с увеличением смертности при использовании d-соталола по сравнению с плацебо [64]. Напротив, применение рацемической смеси соталола не приводило к увеличению смертности больных, перенесших ИМ [65]. Соталол может снижать сократительную способность миокарда и приводить к утяжелению СН у некоторых больных и должен применяться с осторожностью у больных с дисфункцией ЛЖ. По данным исследований, выполненных в период, предшествующий выходу препарата на фармацевтический рынок, частота развития новых случаев СН или ее утяжеления в течение 1 года достигала 3% у больных, не имевших в анамнезе СН, и 10% у больных с СН в анамнезе [66]. Риск утяжеления СН возрастает с увеличением исходной тяжести СН.

Дронедарон

Подобно амиодарону, дронедарон подавляет кальцииевые, натриевые и калиевые каналы и оказывает антагонистическое влияние на α- и β-адренорецепторы. В ходе выполнения исследования ATHENA (A Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg bid for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death From Any Cause in Patients With Atrial Fibrillation/Atrial Flutter) прием дронедарона по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению смертности и частоты госпитализаций [67]. Результаты вторичного анализа данных о 209 больных (в целом в исследование были включены 4628 больных) со стабильным течением СН свидетельствовали об отсутствии увеличения смертности и тенденции к снижению частоты госпитализаций при приеме дронедарона [68]. Однако исследование ANDROMEDA (Antiarrhythmic Trial With Dronedarone in Moderate to Severe CHF Evaluating Morbidity Decrease) по оценке влияния применения дронедарона на смертность и частоту госпитализаций по поводу утяжеления СН было прекращено досрочно в связи с увеличением смертности в группе дронедарона по сравнению с группой плацебо (умерли 8,1 и 3,8% больных соответственно). Увеличение смертности в основном было обусловлено СН [69]. В ходе выполнения другого исследования PALLAS (Permanent Atrial Fibrillation Outcome Study) проверяли гипотезу о том, что прием дронедарона приведет к снижению частоты развития осложнений ССЗ у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Исследование PALLAS было прекращено досрочно после включения 3236 больных в связи с тем, что прием дронедарона сопровождался увеличением смертности от осложнений ССЗ, частоты развития инсульта и госпитализаций по поводу СН (отношение риска 1,81 при 95% ДИ от 1,10 до 2,99; p=0,02) [70]. Таким образом, во вкладыше к упаковке дронедарона содержится предупреждение о том, что прием препарата противопоказан у больных с клиническими проявлениями СН и недавней декомпенсацией, при которой требовалась госпитализация, или у больных с СН, соответствующей IV ФК по классификации NYHA, у которых применение дронедарона приводит к увеличению смертности в 2 раза.

Антигипертензивные средства

Блокаторы α1-адренорецепторов

Такие α-блокаторы, как празозин и доксазозин подавляют постсинаптические α1-адренорецепторы и расслабляют гладкие мышечные клетки сосудов, что приводит к вазодилатации. Вначале применяемые для лечения артериальной гипертонии (АГ), такие препараты настоящее время используются в основном для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, что обусловлено результатами исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [71], которые свидетельствовали о неблагоприятных эффектах применения доксазозина. В ходе выполнения исследования ALLHAT риск развития СН увеличивался в 2 раза (ОР=2,04 при 95% ДИ от 1,79 до 2,32; p<0,001) у больных, принимавших доксазозин, по сравнению с больными, применявшими хлорталидон. Часть исследования, в которой оценивались эффекты приема доксазозина, была прекращена досрочно. Предлагалось несколько объяснений увеличения риска развития СН в группе доксазозина, включая ошибочное установление диагноза СН при развитии отеков, обусловленных применением вазодилататора, а также менее выраженное снижение АД при использовании доксазозина и проявление скрытой СН после прекращения приема других антигипертензивных препаратов, которые препятствуют развитию СН [72]. Кроме того, по данным исследования VeHFT (Veterans Heart Failure Trial-1), прием гидралазина в сочетании с изосорбидом динитратом приводил к снижению смертности и увеличению ФВ ЛЖ по сравнению с плацебо, в то время как применение празозина не оказывало такого действия [73].

Антагонисты кальция

Дигидропиридиновые антагонисты кальция, в частности нифедипин, оказывают как отрицательное инотропное, так и сосудорасширяющее действие за счет блокады трансмембранного вхождения ионов кальция в кардиомиоциты и гладкие мышечные клетки сосудов [74]. В ходе выполнения небольших исследований по оценке возможных терапевтических преимуществ применения нифедипина у больных с СН были получены данные о существенном утяжелении СН; у 5 из 21 больного, принимавших нифедпин, потребовалась госпитализация, в то время как ни один из 20 больных, принимавших изосорбида динитрат, не был госпитализирован [75]. Данные о возможных преимуществах приема амлодипина в подгруппе больных с неишемической кардиомиопатией и СН не подтвердились в ходе выполнения второго исследования, результаты которого не указывали на какое-либо влияние приема амлодипина на смертность (отношение риска 0,97 при 95% ДИ от 0,83 до 1,13; p=0,66) [76, 77]. Следует, однако, отметить, что в ходе выполнения обоих исследований наблюдались более высокая частота развития периферических отеков и отека легких и менее высокая частота неэффективно леченой АГ и болей в грудной клетке у больных, принимавших амлодипин. Таким образом, применение амлодипина не приводит к снижению смертности, но может обусловливать утяжеления СН. Дилтиазем и верапамил, кроме того, оказывают также отрицательное инотропное действие, и их использование в большей степени, чем дигидропиридиновых антагонистов кальция, может привести к утяжелению СН в связи с отрицательным инотропным эффектом, которое не компенсируется вазодилатирующим действием. В ходе выполнения РКИ, в которое были включены 2466 больных, недавно перенесших ИМ, применение дилтиазема по сравнению с плацебо приводило к увеличению риска развития осложнений заболевания сердца (отношение риска 1,41 при 95% ДИ от 1,01 до 1,96) в подгруппе больных, у которых при включении в исследования имелись признаки застоя в легких [78]. Риск развития осложнений заболевания сердца у больных, принимавших дилтиазем, был связан с тяжестью СН при включении в исследование [78].

Центрально действующие блокаторы α-адренорецепторов

У больных с СН повышается активность симпатического отдела вегетативной нервной системы и имеется прямая связь между повышением такой активности и более высокой смертностью. Устойчивая эффективность блокаторов β-адренорецепторов для уменьшения выраженности негативного ремоделирования и снижении смертности у больных с СН и сниженной ФВ ЛЖ привлекает внимание к другим механизмам снижения активности симпатического отдела вегетативной нервной системы при лечении СН. Применение таких центрально действующих агонистов α2-адренорецепторов, как клонидин и моксонидин приводит к снижению симпатической стимуляции и за счет этого обусловливает снижение концентрации норадреналина в крови и уровня АД. Результаты исследования на животных с использованием модели СН свидетельствуют о том, что применение клонидина приводит к снижению смертности [79]. Более того, в ходе выполнения небольших исследований, включавших больных с СН, применение клонидина приводило к положительному влиянию на гемодинамику; например, прием клонидина по 0,15 мг 2 раза в сутки приводил к снижению концентрации норадреналина в крови более чем на 50%, а также статистически значимому уменьшению преднагрузки и увеличению ударного объема [79]. Однако при использовании клонидина отмечали развитие как брадикардии, так и атриовентрикулярной диссоциации [80, 81]. Плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности применения моксонидина, агониста имидазолиновых рецепторов, с медленным высвобождением действующего вещества, у больных с СН, относящейся к II—IV ФК по классификации NYHA, было прекращено досрочно после включения 1934 больных. Несмотря на то что прием моксонидина приводил к статистически значимому снижению концентрации норадреналина в крови, его применение сопровождалось увеличением смертности: в группе моксонидина и группе плацебо умерли 5,5 и 3,5% больных соответственно [82, 83]. При использовании моксонидина отмечалось обратное ремоделирование ЛЖ. Такое увеличение смертности могло быть обусловлено выраженным и быстрым уменьшением симпатической активности, что приводило к подавлению функции миокарда и невозможности поддержки миокарда за счет стимуляции β-адренорецепторов в ранние сроки после начала применения моксонидина [83].

Миноксидил

Миноксидил представляет вазодилататор, применение которого приводит к улучшению гемодинамики, но ухудшению клинических исходов у больных с СН. В ходе выполнения двойного слепого РКИ применение миноксидила по 20 мг 2 раза в сутки (n=9) по сравнению с плацебо (n=8) приводило к увеличению ФВ ЛЖ с 29,6±17,7 до 42,7±22,3% (p<0,05) после 3 мес применения миноксидила в отсутствие изменений в группе плацебо. Однако число неблагоприятных клинических исходов (например, утяжеление СН, при котором требовалось применение диуретиков, или смерть) было больше в группе миноксидила по сравнению с группой плацебо (21 и 7 исходов соответственно; p<0,01) [84].

Средства для лечения инфекций

Противогрибковые препараты, относящиеся к классу азолов

Применение итраконазола сопровождается редкими сообщениями о токсическом влиянии на сердце, включая развитие АГ, желудочковой экстрасистолии, фибрилляции желудочков, а также впервые развившейся СН или ее утяжелении [85—90]. В ходе выполнения анализа данных системы сообщений о побочных эффектах Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в период с 1992 по 2001 г. S.R. Ahmad и соавт. [89] выявили 58 случаев развития СН у больных, которым назначался итраконазол. С учетом действия таких возможных вмешивающихся факторов, как АГ, клапанные пороки сердца и наличие в анамнезе СН причинно-следственная связь между развитием СН и применением итраконазола не была установлена. Следует, однако, отметить, что из 58 больных были госпитализированы и умерли 28 и 13 больных соответственно. Результаты экспериментальных исследований на животных и клинических фармакологических исследований свидетельствовали о том, что итраконазол может оказывать отрицательное инотропное действие, но механизм такого эффекта остается неизвестным [89]. На основании таких данных эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов рекомендуют избегать использование итраконазола для лечения онихомикоза у больных с дисфункцией желудочков сердца или наличием в анамнезе СН и учитывать возможность его использования только в случае развития у них угрожающих жизни грибковых инфекций [85—90].

Другие противогрибковые препараты

Имеется описание нескольких случаев развития дилатационной кардиомиопатии и СН при применении амфотерицина В и его липосомных форм [91—93]. Во всех таких случаях отмечалось исчезновение клинических проявлений СН и нормализация эхокардиографических показателей в течение от 10 дней до 6 мес после прекращения использования препарата.

Литература

  1. Heidenreich P.A., Albert N.M., Allen L.A., et al; on behalf of the American Heart Association Advocacy Coordinating Committee; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Clinical Cardiology; Council on Epidemiology and Prevention; Stroke Council. Forecasting the impact of heart failure in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circ Heart Fail 2013;6:606—619.
  2. Masoudi F.A., Baillie C.A., Wang Y., et al. The complexity and cost of drug regimens of older patients hospitalized with heart failure in the United States, 1998—2001. Arch Intern Med. 2005;165:2069—2076.
  3. Rich M.W. Pharmacotherapy of heart failure in the elderly: adverse events. Heart Fail Rev 2012;17:589—595.
  4. Sturm H.B., Haaijer-Ruskamp F.M., Veeger N.J., et al. The relevance of comorbidities for heart failure treatment in primary care: a European survey. Eur J Heart Fail 2006;8:31—37.
  5. Rushton C.A., Strömberg A., Jaarsma T., Kadam U.T. Multidrug and optimal heart failure therapy prescribing in older general practice populations: a clinical data linkage study. BMJ Open 2014;4:e003698.
  6. Page R.L. 2nd, Lindenfeld J. The comorbidity conundrum: a focus on the role of noncardiovascular chronic conditions in the heart failure patient. Curr Cardiol Rep 2012;14:276—284.
  7. Wong C.Y., Chaudhry S.I., Desai M.M., Krumholz H.M. Trends in co-morbidity, disability, and polypharmacy in heart failure. Am J Med 2011;124:136—143.
  8. Braunstein J.B., Anderson G.F., Gerstenblith G., et al. Noncardiac comorbidity increases preventable hospitalizations and mortality among Medicare beneficiaries with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:1226—1233.
  9. Ahluwalia S.C., Gross C.P., Chaudhry S.I., et al. Change in comorbidity prevalence with advancing age among persons with heart failure. J Gen Intern Med 2011;26:1145—1151.
  10. Lang C.C., Mancini D.M. Non-cardiac comorbidities in chronic heart failure. Heart 2007;93:665—671.
  11. Schneider K.M., O’Donnell B.E., Dean D. Prevalence of multiple chronic conditions in the United States’ Medicare population. Health Qual Life Outcomes 2009;7:82.
  12. Goldberg R.M., Mabee J., Chan L., Wong S. Drug-drug and drug- disease interactions in the ED: analysis of a high-risk population. Am J Emerg Med 1996;14:447—450.
  13. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B., et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013;128:e240—e327.
  14. Green G.A. Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2. Clin Cornerstone 2001;3:50—60.
  15. Feenstra J., Heerdink E.R., Grobbee D.E., Stricker B.H. Association of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study. Arch Intern Med 2002;162:265—270.
  16. Heerdink E.R., Leufkens H.G., Herings R.M., et al. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch Intern Med 1998;158:1108—1112.
  17. Page J., Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med 2000;160:777—784.
  18. Huerta C., Varas-Lorenzo C., Castellsague J., García Rodríguez L.A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of first hospital admission for heart failure in the general population. Heart 2006;92:1610—1615.
  19. Gislason G.H., Rasmussen J.N., Abildstrom S.Z., et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med 2009;169:141—149.
  20. Hammill B.G., Curtis L.H., Bennett-Guerrero E., et al. Impact of heart failure on patients undergoing major noncardiac surgery. Anesthesiology 2008;108:559—567.
  21. Akata T. General anesthetics and vascular smooth muscle: direct actions of general anesthetics on cellular mechanisms regulating vascular tone. Anesthesiology 2007;106:365—391.
  22. Alreja G., Bugano D., Lotfi A. Effect of remote ischemic precondi- tioning on myocardial and renal injury: meta-analysis of randomized controlled trials. J Invasive Cardiol 2012;24:42—48.
  23. Djaiani G.N., Hall J., Pugh S., Peaston R.T. Vital capacity inhalation induction with sevoflurane: an alternative to standard intravenous induction for patients undergoing cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2001;15:169—174.
  24. Gupta A., Stierer T., Zuckerman R., et al. Comparison of recovery profile after ambulatory anesthesia with propofol, isoflurane, sevoflurane and desflurane: a systematic review. Anesth Analg 2004;98:632—641.
  25. Landoni G., Bignami E., Oliviero F., Zangrillo A. Halogenated anaes- thetics and cardiac protection in cardiac and non-cardiac anaesthesia. Ann Card Anaesth 2009;12:4—9.
  26. Neuhäuser C., Müller M., Welters I., et al. Effect of isoflurane on echocardiographic left-ventricular relaxation indices in patients with diastolic dysfunction due to concentric hypertrophy and ischemic heart disease. J Cardiothorac Vasc Anesth 2006;20:509—514.
  27. Symons J.A., Myles P.S. Myocardial protection with volatile anaesthetic agents during coronary artery bypass surgery: a meta-analysis. Br J Anaesth 2006;97:127—136.
  28. Lowe D., Hettrick D.A., Pagel P.S., Warltier D.C. Propofol alters left ventricular afterload as evaluated by aortic input impedance in dogs. Anesthesiology 1996;84:368—376.
  29. Bovill J.G. Intravenous anesthesia for the patient with left ventricular dysfunction. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2006;10:43—48.
  30. Lam F., Ransom C., Gossett J.M., et al. Safety and efficacy of dexmedetomidine in children with heart failure. Pediatr Cardiol 2013;34:835—841.

Erdman M.J., Doepker B.A., Gerlach A.T., et al. A comparison of severe hemodynamic disturbances between dexmedetomidine and propofol for sedation in neurocritical care patients. Crit Care Med 2014;42:1696—1702.

  1. Misbin R.I., Green L., Stadel B.V., et al. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med 1998;338:265—266.
  2. Eurich D.T., Majumdar S.R., McAlister F.A., et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005;28:2345—2351.
  3. Masoudi F.A., Inzucchi S.E., Wang Y., et al. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation 2005;111:583—590.
  4. Eurich D.T., McAlister F.A., Blackburn D.F., et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007;335:497.
  5. Eurich D.T., Weir D.L., Majumdar S.R., et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients. Circ Heart Fail 2013;6:395—402.
  6. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes–2016. Diabetes Care 2016;39(suppl 1):S60—S71.
  7. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. http:// www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM494140.pdf. April 8, 2016. Accessed June 1, 2016.
  8. Delea T.E., Edelsberg J.S., Hagiwara M., et al. Use of thiazolidinediones and risk of heart failure in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Diabetes Care 2003;26:2983—2989.
  9. Cheng A.Y., Fantus I.G. Thiazolidinedione-induced congestive heart failure. Ann Pharmacother 2004;38:817—820.
  10. Page R.L. 2nd, Gozansky W.S., Ruscin J.M. Possible heart failure exacerbation associated with rosiglitazone: case report and literature review. Pharmacotherapy 2003;23:945—954.
  11. Singh S., Loke Y.K., Furberg C.D. Thiazolidinediones and heart failure: a teleo-analysis. Diabetes Care 2007;30:2148—2153.
  12. Gerstein H.C., Yusuf S., Bosch J., et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial [published correction appears in Lancet. 2006;368:1770]. Lancet 2006;368:1096—1105.
  13. Hernandez A.V., Usmani A., Rajamanickam A., Moheet A. Thiazolidinediones and risk of heart failure in patients with or at high risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis and meta-regression analysis of placebo-controlled randomized clinical trials. Am J Cardiovasc Drugs 2011;11:115—128.
  14. Filion K.B., Joseph L., Boivin J.F., et al. Thiazolidinediones and the risk of incident congestive heart failure among patients with type 2 diabetes mellitus. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:785—796.
  15. Loke Y.K., Kwok C.S., Singh S. Comparative cardiovascular effects of thiazolidinediones: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2011;342:d1309.
  16. Lago R.M., Singh P.P., Nesto R.W. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007;370:1129—1136.
  17. Komajda M., McMurray J.J., Beck-Nielsen H., et al. Heart failure events with rosiglitazone in type 2 diabetes: data from the RECORD clinical trial. Eur Heart J 2010;31:824—831.
  18. Graham D.J., Ouellet-Hellstrom R., MaCurdy T.E., et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA 2010;304:411—418.
  19. Dargie H.J., Hildebrandt P.R., Riegger G.A., et al. A randomized, placebo-controlled trial assessing the effects of rosiglitazone on echocardiographic function and cardiac status in type 2 diabetic patients with New York Heart Association functional class I or II heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:1696—1704.
  20. Giles T.D., Miller A.B., Elkayam U., et al. Pioglitazone and heart failure: results from a controlled study in patients with type 2 diabetes mellitus and systolic dysfunction. J Card Fail 2008;14:445—452.
  21. Deacon C.F., Holst J.J. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes: comparison, efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother 2013;14:2047—2058.
  22. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317—1326.
  23. Weir D.L., McAlister F.A., Senthilselvan A., et al. Sitagliptin use in patients with diabetes and heart failure: a population-based retrospective cohort study. JACC Heart Fail 2014;2:573—582.
  24. Monami M., Dicembrini I., Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014;24:689—697.
  25. Jensen G, Sigurd B, Uhrenholt A. Haemodynamic effects of intravenous disopyramide in heart failure. Eur J Clin Pharmacol 1975;8:167—173.
  26. Leach A.J., Brown J.E., Armstrong P.W. Cardiac depression by intravenous disopyramide in patients with left ventricular dysfunction. Am J Med 1980;68:839—844.
  27. Podrid P.J., Schoeneberger A., Lown B. Congestive heart failure caused by oral disopyramide. N Engl J Med 1980;302:614—617.
  28. Echt D.S., Liebson P.R., Mitchell L.B., et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med 1991;324:781—788.
  29. Jackson N., Verma S.P., Frais M.A., et al. Hemodynamic dose-response effects of flecainide in acute myocardial infarction with and without left ventricular decompensation. Clin Pharmacol Ther 1985;37:619—624.
  30. Josephson M.A., Ikeda N., Singh B.N. Effects of flecainide on ventricular function: clinical and experimental correlations. Am J Cardiol 1984;53:95B—100B.
  31. Legrand V., Materne P., Vandormael M., et al. Comparative haemodynamic effects of intravenous flecainide in patients with and without heart failure and with and without beta- blocker therapy. Eur Heart J 1985;6:664—671.
  32. Stambler B.S., Beckman K.J., Kadish A.H., et al. Acute hemodynamic effects of intravenous ibutilide in patients with or without reduced left ventricular function. Am J Cardiol 1997;80:458—463.
  33. Pratt C.M., Camm A.J., Cooper W., et al. Mortality in the Survival With ORal D-sotalol (SWORD) trial: why did patients die? Am J Cardiol 1998;81:869—876.
  34. Julian D.G., Prescott R.J., Jackson F.S., Szekely P. Controlled trial of sotalol for one year after myocardial infarction. Lancet 1982;1:1142—1147.
  35. MacNeil D.J., Davies R.O., Deitchman D. Clinical safety profile of sotalol in the treatment of arrhythmias. Am J Cardiol 1993;72:44A—50A.
  36. Hohnloser S.H., Crijns H.J., van Eickels M., et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation [published correction appears in N Engl J Med 2011;364:1481]. N Engl J Med 2009;360:668—678.
  37. Hohnloser S.H., Crijns H.J., van Eickels M., et al. Dronedarone in patients with congestive heart failure: insights from ATHENA. Eur Heart J 2010;31:1717—1721.
  38. Køber L., Torp-Pedersen C., McMurray J.J., et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med. 2008;358:2678—2687.
  39. Connolly S.J., Camm A.J., Halperin J.L., et al. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:2268—2276.
  40. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT): ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2000;283:1967—1975.
  41. Messerli F.H. Doxazosin and congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;38:1295—1296.
  42. Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesche S., et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986;314:1547—1552.
  43. Walsh R.A. The effects of calcium-entry blockade on left ventricular systolic and diastolic function. Circulation 1987;75(pt 2):V43—V55.
  44. Elkayam U., Amin J., Mehra A., et al. A prospective, randomized, double-blind, crossover study to compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation 1990;82:1954—1961.
  45. Packer M., O’Connor C.M., Ghali J.K., et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure: Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med 1996;335:1107—1114.
  46. Packer M., Carson P., Elkayam U., et al. Effect of amlodipine on the survival of patients with severe chronic heart failure due to a nonischemic cardiomyopathy: results of the PRAISE-2 study (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation 2). JACC Heart Fail 2013;1:308—314.
  47. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction: the Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. N Engl J Med 1988;319:385—392.
  48. Zhang Y., Cheng Z. Sympathetic inhibition with clonidine prolongs survival in experimental chronic heart failure. Int J Cardiol 2000;73:157—162.
  49. Abiuso P., Abelow G. Atrioventricular dissociation in a patient receiving clonidine. JAMA 1978;240:108—109.
  50. van Etta L., Burchell H. Severe bradycardia with clonidine. JAMA 1978;240:2047.
  51. Cohn J.N., Pfeffer M.A., Rouleau J., et al. Adverse mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained-release moxonidine in patients with heart failure (MOXCON). Eur J Heart Fail. 2003;5:659—667.
  52. Swedberg K., Bristow M.R., Cohn J.N., et al. Effects of sustained-release moxonidine, an imidazoline agonist, on plasma norepinephrine in patients with chronic heart failure. Circulation 2002;105:1797—1803.
  53. Franciosa J.A., Jordan R.A., Wilen M.M., Leddy C.L. Minoxidil in patients with chronic left heart failure: contrasting hemodynamic and clinical effects in a controlled trial. Circulation 1984;70:63—68.
  54. Sharkey P.K., Rinaldi M.G., Dunn J.F., et al. High-dose itraconazole in the treatment of severe mycoses. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:707—713.
  55. Okamoto J., Fukunami M., Kioka H. Frequent premature ventricular contractions induced by itraconazole. Circ J 2007;71:1323—1325.
  56. Nelson M.R., Smith D., Erskine D., Gazzard B.G. Ventricular fibrillation secondary to itraconazole induced hypokalaemia. J Infect 1993;26:348.
  57. Fung S.L., Chau C.H., Yew W.W. Cardiovascular adverse effects during itraconazole therapy. Eur Respir J 2008;32:240.
  58. Ahmad S.R., Singer S.J., Leissa B.G. Congestive heart failure associated with itraconazole. Lancet 2001;357:1766—1767.
  59. Hauben M., Hung E.Y. A quantitative analysis of the spontaneous reporting of congestive heart failure-related adverse events with systemic anti-fungal drugs. J Clin Pharmacol 2013;53:762—772.
  60. Arsura E.L., Ismail Y., Freedman S., Karunakar A.R. Amphotericin B-induced dilated cardiomyopathy. Am J Med 1994;97:560—562.
  61. Moyssakis I., Vassilakopoulos T.P., Sipsas N.V., et al. Reversible dilated cardiomyopathy associated with amphotericin B treatment. Int J Antimicrob Agents 2005;25:444—447.
  62. Danaher P.J., Cao M.K., Anstead G.M., et al. Reversible dilated cardiomyopathy related to amphotericin B therapy. J Antimicrob Chemother 2004;53:115—117.