Основные положения практических рекомендаций экспертов Европейского общества аритмологов по использованию новых пероральных антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий неклапанной природы (часть 3, окончание)

 

О.М. В этом номере журнала «Форум интерниста» мы завершаем обсуждение основных положений практических рекомендаций экспертов Европейского общества аритмологов по использованию новых пероральных антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий неклапанной природы [1]. Следует отметить, что в реальной клинической практике все чаще возникают вопросы, связанные с тактикой применения новых пероральных антикоагулянтов (НПАК). В России зарегистрированы уже три НПАК: прямой ингибитор тромбина дабигатран и два ингибитора фактора Ха — ривароксабан и апиксабан, а частота применения НПАК, особенно у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанной природы постоянно увеличивается.

С.Р. Согласен. Несмотря на то, что применение НПАК в целом проще, чем антагонистов витамина К (АВК), тем не менее нередко возникают вопросы о тактике использования НПАК в определенных клинических ситуациях.

О.М. Кстати, об определенных клинических ситуациях. Каково мнение экспертов по поводу тактики приема новых пероральных антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий (ФП), которым выполняют аблацию предсердий?

С.Р. Эксперты приводят данные об использовании дабигатрана у больных с ФП, которым выполняют изоляцию легочных вен. В ходе выполнения одного наблюдательного исследования, включавшего 290 больных, были получены данные о том, что тактика, включающая продолжение приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки (которая не поддерживается производителем препарата) с пропуском приема препарата утром в день выполнения вмешательства (независимо от функции почек) при введении гепарина во время самого вмешательства (под контролем активированного времени свертывания) и возобновлении приема дабигатрана через 0—3 ч после удаления проводника, сопровождалась увеличением риска развития как кровотечения, так и тромбоэмболических осложнений по сравнению с тактикой, при которой без перерыва продолжалась терапия АВК (при международном нормализованном отношении — МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0) [2].

В то же время в ходе выполнения двух других исследований со сходным протоколом и использованием дозы 150 или 110 мг 2 раза в сутки (у больных японцев), и возобновлением приема дабигатрана вечером в день выполнения аблации, не выявляли каких-либо различий по риску развития кровотечений или тромбоэмболических осложнений по сравнению с применением варфарина [3, 4]. Более того, результаты другого обсервационного исследования, включавшего 123 больных, свидетельствовали о том, что более раннее прекращение приема дабигатрана (за 36 ч до вмешательства при нормальной функции почек) при введении эноксапарина по 0,5 мг на 1 кг массы тела непосредственно после завершения аблации и затем спустя 12 ч и с возобновлением приема дабигатрана через 22 ч после аблации также не приводило к увеличению риска развития кровотечений или тромбоэмболических осложнений по сравнению с применением варфарина [5]. Кроме того, и результаты крупного исследования случай—контроль позволяют предположить, что тактика, включающая прекращение приема дабигатрана за 24 ч до выполнения аблации и более с возобновлением приема через 4 ч после завершения аблации, не отличается по безопасности и эффективности от тактики, при которой больные в период выполнения аблации продолжают прием варфарина [6].

Таким образом, имевшиеся на момент опубликования данные позволяли предположить, что при выборе тактики временного перевода больного на применение гепарина с возобновлением приема антикоагулянта после вмешательства при надлежащем выполнении такой тактики, применение дабигатрана представляется приемлемым. Но следует отметить меньшую безопасность такой тактики как по частоте развития кровотечений, так и эмболий из полостей сердца при слишком короткой продолжительности перерыва в приеме дабигатрана в период выполнения аблации и/или в отсутствие временного использования гепарина по сравнению с продолжением приема АВК и выполнением аблации на фоне МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0.

О.М. А есть ли данные об эффективности и безопасности выполнения аблации на фоне продолжения приема ингибиторов фактора Ха?

С.Р. Да, такие данные недавно появились. Уже после опубликования рекомендаций, которые мы обсуждаем, были опубликованы результаты крупного многоцентрового обсервационного проспективного исследования, представлявшего собой анализ данных о больных с ФП, включенных в регистр, которым выполняли радиочастотную аблацию [7]. В ходе выполнения исследования больным, которым выполняли аблацию на фоне продолжения приема ривароксабана, по возрасту, полу и типу ФП подбирали контрольную группу больных, которым выполняли аблацию на фоне продолжения приема варфарина. В целом в исследование было включено 642 больных (по 321 больному в каждую группу). В ходе выполнения вмешательства в целом кровотечения и эмболические осложнения развились у 7,3 и 0,3% больных соответственно. Не выявляли статистически значимых различий между группами в течение первых 30 дней после выполнения аблации по частоте развития тяжелых кровотечений, которые в группе ривароксабана и группе варфарина развивались у 1,6 и 1,9% больных соответственно (p=0,772), небольших кровотечений, развившихся у 5 и 5,9% больных соответственно (p=0,602), а также эмболических осложнений, развивавшихся в каждой группе у 0,3% (p=1,0). Таким образом, можно предположить, что у больных с ФП выполнение аблации на фоне продолжения приема ривароксабана также эффективно и безопасно для профилактики развития кровотечений и тромбоэмболических осложнений, как и на фоне продолжения применения варфарина.

О.М. А какова, по мнению экспертов, должна быть тактика применения НПАК при необходимости выполнения неотложного хирургического вмешательства?

С.Р. При необходимости выполнения неотложных вмешательств НПАК должны отменяться. Хирургическая операция или инвазивное вмешательство должно быть по возможности отложено до момента, когда после приема последней дозы НПАК пройдет по крайней мере не менее 12 ч, а идеально 24 ч. В ходе выполнения исследования RE-LY были получены данные о том, что выполнение экстренного хирургического вмешательства по сравнению с плановым сопровождалось намного более высоким риском развития кровотечений, но в целом частота развития кровотечений у больных, принимавших дабигатран, была не выше (отмечалась даже тенденция к снижению ее) по сравнению с больными, применявшими АВК (однако неизвестно, у какого числа больных предпринимались меры по оптимизации свертываемости крови) [8].

Следует учитывать возможность выполнения стандартных тестов для оценки свертываемости крови, в частности активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) для прямых ингибиторов тромбина (ПИТ); чувствительный тест определения протромбинового времени (ПВ) для ингибиторов фактора Ха или специфических тестов для оценки свертываемости крови (тромбиновое время в разведенной плазме для ПИТ; «хромогенные реактивы» для определения активности антифактора Ха для ингибиторов фактора Ха), если требуется определить степень уменьшения фармакокинетических показателей, отражающих противосвертывающее действие НПАК (например, при почечной недостаточности и/или наличии сопутствующих заболеваний).

Как бы там ни было, следует отметить, что такая тактика никогда специально не оценивалась, а, следовательно, не может быть рекомендована и не должна применяться в качестве стандартного подхода к ведению больных, у которых требуется выполнение неотложных хирургических вмешательств. Если хирургическое вмешательство не может быть отложено, риск кровотечения будет увеличиваться, и в таких случаях необходимо особенно тщательно оценивать обоснованность экстренного выполнения вмешательства.

О.М. Особый интерес представляет тактика применения НПАК у больных с ФП и ишемической болезнью сердца (ИБС).

С.Р. Сочетание ФП и ИБС не только часто встречается в клинической практике, но представляет собой ситуацию, сложность которой определяется необходимостью решения вопроса об одновременном применении антикоагулянтов и антиагрегантов; причем смертность больных с ФП и ИБС сердца статистически значимо увеличивается [9]. К сожалению, недостаточно данных, которые позволяли бы выработать оптимальную тактику ведения больных в такой ситуации. Более того, в последнее время на фармацевтическом рынке появились новые антиагреганты для применения у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), что добавляет неопределенность в отношении тактики сочетанного их использования с АВК или НПАК в тех случаях, когда у больного с ОКС имеется ФП. Для уточнения тактики ведения больных в таких случаях авторы рекомендаций выделили 3 клинических ситуации.

О.М. Какие имеются научные данные, которые могут стать основанием для выработки рекомендаций по ведению больных с ОКС, у которых имеется ФП?

С.Р. Можно выделить такие основные научные данные об использовании НПАК у больных с ОКС и ФП.

  • Довольно часто ФП осложняет течение ОКС с подъемом сегмента ST или ОКС без подъема сегмента ST и наоборот ОКС нередко развивается у больных с ФП; причем такое сочетание ФП и ОКС сопровождается статистически значимым увеличением смертности [9—11]. При наличии ФП у больных с ОКС реже применяют терапию или выполняют вмешательства с научно доказанной эффективностью, а сочетание используемых антитромботических средств широко варьирует. Соотношение между риском развития тромботических осложнений и кровотечений по данным, полученным в ходе выполнения обсервационных исследований или вторичных анализов рандомизированных клинических исследований (РКИ), во многом зависело от сопутствующих заболеваний, подходов к оценке, сложившейся практике учреждения или региона, а также других вмешивающихся факторов.
  • Необходимо помнить о мерах, направленных на снижение риска развития кровотечений у больных с ОКС, которые включают: применение низких доз аспирина (75—100 мг), особенно при сочетании аспирина с ингибиторами рецепторов P2Y12; использование голометаллических стентов (для уменьшения продолжительности трехкомпонентной терапии) или использование доступа через лучевую артерию при выполнении вмешательств на коронарных артериях (для снижения, по крайней мере, риска развития кровотечения из места пункции артерии).
  • Прием АВК эффективен для профилактики развития осложнений у больных, перенесших ОКС [12]. Прием варфарина в сочетании с аспирином по сравнению с изолированным применением аспирина приводит к снижению риска развития осложнений, обусловленных ишемией, после ОКС. По-видимому, у больных с низким и умеренным риском развития кровотечения преимущества сочетанного приема варфарина и аспирина преобладают над риском развития кровотечения. В ходе выполнения исследования WARIS-2 изолированный прием варфарина при достижении целевого для данного исследования диапазона МНО от 2,8 до 4,2 также приводил к снижению риска развития повторных осложнений, а также сопровождался более низким риском развития кровотечений по сравнению с сочетанным приемом АВК и аспирина (при достижении МНО в диапазоне от 2,0 до 2,5) [13]. Следует отметить, что низкоинтенсивный режим применения АВК (или терапия АВК, при которой не достигался целевой диапазон МНО) не сопровождался защитным действием [14—16].
  • Результаты анализа регистров свидетельствуют о высоком риске развития тяжелых кровотечений при использовании трехкомпонентной терапии [17, 18]. В настоящее время только в ходе одного РКИ WOEST (What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing), включавшего больных, у которых требовалось постоянное применение антикоагулянтов и которым выполняли чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА), сравнивали эффекты трехкомпонентной терапии (т.е. аспирином, клопидогрелом и АВК) или двухкомпонентной терапии (клопидогрелом и АВК) [19]. Почти 70% больных, включенных в это исследование принимали пероральные антикоагулянты (ПАК) в связи с наличием ФП. Результаты исследования WOEST свидетельствовали о том, что при трехкомпонентной терапии в два раза увеличивается риск развития кровотечений по сравнению с двухкомпонентной терапией, включающей клопидогрел и АВК. Кроме того, сочетанный прием клопидогрела и АВК сопровождался статистически значимым снижением смертности, механизм которого не совсем понятен. Следует также отметить, что в настоящее время отсутствуют данные об эффектах двухкомпонентной терапии, включающей аспирин и АВК. Относительно недавно в ходе выполнения анализа национального регистра Дании изучали эффекты сочетанного применения антитромботических средств у больных с инфарктом миокарда (ИМ), у которых имелась ФП [20]. Результаты анализа свидетельствовали о том, что как применение трехкомпонентной терапии, так и двухкомпонентной терапии, включавшей АВК и один антиагрегант приводило к статистически значимому увеличению риска развития кровотечения у таких больных по сравнению с двухкомпонентной антиагрегантной терапией или монотерапией АВК. Увеличение риска развития кровотечения в наибольшей степени отмечалось в течение первых 3 мес лечения, но сохранялось в течение года. Было отмечено слабовыраженное увеличение риска развития кровотечения при сочетанном приеме клопидогрела и ПАК по сравнению с сочетанным приемом аспирина и ПАК, на что указывали и ранее полученные данные [17]. Как и в ходе выполнения исследования WOEST применение трехкомпонентной терапии сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития кровотечений по сравнению с применением АВК в сочетании с одним антиагрегантом в отсутствие каких-либо преимуществ по влиянию на частоту развития таких осложнений, связанных с ишемией, как смерть, ИМ или инсульт. Такие данные указывают на то, что трехкомпонентная терапия должна применяться в течение как можно более короткого периода, а возможно, необходимость в такой терапии и вовсе отсутствует, достаточно в течение длительного периода принимать один антиагрегант в сочетании с АВК. Должен ли в таком случае в качестве антиагреганта применяться аспирин или клопидогрел остается неустановленным.
  • Применение трехкомпонентной терапии, включающей 2 антиагреганта и НПАК после ОКС не менее чем в 2 раза увеличивает риск развития тяжелых кровотечений [20— 22].
  • Результаты вторичного анализа данных об участниках исследования RE-LY, в ходе которого применялся дабигатран, свидетельствовали о том, что прием дабигатрана в сочетании с одним или двумя антиагрегантами приводил к увеличению риска развития кровотечения примерно на 60 и 130% соответственно [23]. Учитывая отсутствие результатов сравнительных исследований, остается неизвестным, применение какой терапии будет безопасней у больных, перенесших ОКС: терапии, включающей прием одного или двух антиагрегантов в сочетании c АВК или в сочетании с НПАК. В целом в ходе выполнения исследований не было отмечено взаимодействия между применением двухкомпонентной антиагрегантной терапии и НПАК как по влиянию на эффективность, так и на риск развития кровотечения, за исключением приема высокой дозы дабигатрана, при использовании которой уменьшались преимущества использования дабигатрана по сравнению с варфарином при сочетанном приеме с антиагрегантами по влиянию на риск развития тромбоэмболических осложнений (отношение риска достигало 0,80 и 0,52 при сочетанном приеме с антиагрегантами и в отсутствие их применения соответственно; p=0,058 для взаимодействия) [23]. Следовательно, можно предполагать, что определенные преимущества применения НПАК по сравнению с АВК будут сохраняться и при использовании двухкомпонентной или трехкомпонентной терапии. Кроме того, в ходе выполнения анализа данных об участниках исследований, включавших больных с ОКС, не отмечено взаимодействия между приемом одного или двух антиагрегантов и НПАК апиксабана и ривароксабана.
  • Следует также отметить, что относительно недавно были получены данные об эффективности применения нескольких новых антиагрегантов у больных с ОКС и новых антикоагулянтов у больных с ФП [24, 25]. Однако не проводились клинические исследования по оценке эффектов сочетанного приема таких новых антиагрегантов и АВК или НПАК, а также исследования по оценке эффективности приема таких препаратов у больных с недавно перенесенным ОКС, у которых имеется ФП.
  • Применение дабигатрана у больных, недавно перенесших ОКС, до настоящего времени не изучалось в ходе выполнения исследования III фазы. Результаты мета-анализа РКИ дабигатрана свидетельствовали о статистически значимом увеличении частоты развития ИМ при использовании дабигатрана по сравнению с АВК (ОШ=1,33 при 95% ДИ от 1,03 до 1,71; p=0,03), несмотря на то, что абсолютное увеличение числа случаев развития ИМ было очень небольшим (примерно 3 на 1000 больных) [26]. Следует однако отметить, что в целом клиническое преимущество применения дабигатрана по сравнению с АВК сохранялось и у больных с ФП, которые ранее перенесли ИМ, а относительное влияние приема дабигатрана по сравнению с применением АВК на риск развития осложнений ИБС было сопоставимо с таковым при наличии в анамнезе перенесенного ИМ или ИБС, так и в их отсутствие [27]. В ходе выполнения исследований по оценке эффективности применения новых ингибиторов фактора Ха не было отмечено увеличения частоты развития ИМ.
  • Применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии в сочетании с приемом апиксабана в дозах, эффективность которых для профилактики развития осложнений ФП была доказана, сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития тяжелых и смертельных кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в отсутствие явных доказательств снижения частоты развития осложнений, связанных с ишемией, включая инсульт [22].
  • Применение низкой дозы ривароксабана в дополнение к двухкомпонентной антиагрегантной терапии больных, перенесших ОКС, приводило к статистически значимому снижению риска развития неблагоприятных исходов, связанных с ишемией, но также приводило к увеличению риска развития тяжелых кровотечений и ВЧК [21]. Остается неизвестным, может ли применение такой дозы ривароксабана приводить к снижению риска развития инсульта, связанного с ФП. При использовании низкой дозы ривароксабана в дополнение к двухкомпонентной антиагрегантной терапии не приводило к снижению риска развития инсульта, у больных, которые перенесли ОКС и в большинстве случаев не имели ФП. Следует отметить, что низкая доза ривароксабана в настоящее время недоступна (или по крайней мере отсутствуют официальные показания к применению такой дозы) и не рассматривается в этом документе. В настоящее время продолжается исследование PIONEER AF-PCI (A Study Exploring Two Strategies of Rivaroxaban and One of Oral Vitamin K Antagonist in Patients With Atrial Fibrillation Who Undergo Percutaneous Coronary Intervention) по оценке эффективности применения ривароксабана у больных с постоянной формой ФП, у которых выполняют ЧВКА [28].
  • Выполнение ЧВКА представляется безопасным у больных, которые принимают АВК как в отсутствие временного перевода на терапию гепарином, так и в отсутствие дополнительного введения гепарина в период выполнения вмешательства [29]. Однако неизвестно, применима ли такая тактика и к НПАК, поскольку в ходе выполнения всех исследований рекомендовалось временно прекращать прием НПАК при выполнении ЧВКА. Повышенный риск развития тромбоза стента при использовании фондапаринукса в ходе выполнения исследования OASIS-5/6 может указывать на то, что изолированное подавление фактора Ха с помощью пероральных ингибиторов фактора Ха может также быть недостаточным.

О.М. Какова должна быть тактика лечения больного с ОКС и ФП, который принимает новые пероральные антикоагулянты? Каково мнение экспертов и какова доказательная база для такой тактики?

С.Р. В отличие от АВК, НПАК имеют короткий период полувыведения. Это означает, что очень важно знать, когда больной принял последнюю дозу НПАК. Несмотря на то, что в соответствии с клиническими рекомендациями в таких ситуациях считается обоснованным продолжение приема АВК, также как при выполнении ЧВКА у больных с ОКС, желательно временное прекращение приема НПАК при развитии ОКС, как это рекомендовалось в ходе выполнения клинических испытаний НПАК III фазы у больных с ФП. Временное прекращение короткодействующих НПАК обеспечивает безопасность начала приема таких новых антиагрегантов, относящихся к классу ингибиторов P2Y12, как тикагрелор и прасугрел, применение которых оказалось более эффективным по сравнению с приемом клопидогрела у больных с ОКС, но риск развития кровотечения при сочетанном использовании таких антиагрегантов и НПАК не оценивался.

В отсутствие противопоказаний все больные с ОКС должны непосредственно в момент госпитализации принимать низкую дозу аспирина (150—300 мг в виде нагрузочной дозы), а также ингибиторы P2Y12. Учитывая достаточно длительный период до достижения максимального антиагрегантного эффекта клопидогрела после его приема у больных, находящихся в нестабильном состоянии, изолированный прием клопидогрела в отсутствие приема аспирина не может быть рекомендован в качества стандартной терапии в случае предполагаемой инвазивной тактики лечения. У ослабленных больных, имеющих высокий риск развития кровотечения, изолированный прием аспирина может быть более безопасной начальной терапией в период ожидания инвазивного вмешательства, если такое показано.

Использование шкал для оценки риска развития осложнений, связанных с ишемией, и риска развития кровотечений, которые представлены в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению больных с ОКС без подъема сегмента ST [30], помогает сделать выбор среди различных терапевтических тактик для того, чтобы добиться оптимального соотношения между риском развития кровотечений и тромботических осложнений. Следует подчеркнуть, что сочетанное применение антиагрегантов и антикоагулянтов приводит к статистически значимому увеличению риска развития тяжелых кровотечений при использовании в составе такой терапии одного, и еще в большей степени, двух антиагрегантов.

Уменьшение продолжительности периода применения двухкомпонентной терапии, а у некоторых больных также и трехкомпонентной терапии, требуют от врача выбора между многими различными сочетаниями лекарственных средств как в остром периоде, так и в ходе длительного лечения. Выбранную перед выпиской больного определенную сочетанную терапию не обязательно продолжать принимать неопределенно долго: выработка плана уменьшения числа принимаемых препаратов в определенные сроки после выписки позволит снизить риск развития кровотечения при сохранении эффективной профилактики повторного развития ОКС.

О.М. Какова должна быть тактика лечения больных в острый период ОКС с подъемом сегмента ST, которые принимают НПАК?

С.Р. В случае развития острого ИМ с подъемом сегмента ST выполнение первичного ЧВКА с использованием сосудистого доступа через лучевую артерию считается предпочтительной тактикой лечения по сравнению с применением фибринолитической терапии. В таких случаях рекомендуется дополнительное парентеральное введение антикоагулянтов, независимо от продолжительности периода после приема последней дозы НПАК. Учитывая меньшую продолжительность действия и менее высокий риск развития кровотечения, применение бивалирудина в ходе выполнения вмешательства с полным прекращением использования после выполнения первичного ЧВКА может быть предпочтительной тактикой по сравнению с введением нефракционированного гепарина (НФГ) или эноксапарина.

За исключением особых ситуаций, в целом следует избегать применения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Если выполнение фибринолитической терапии представляется единственно приемлемым подходом к достижению реперфузии целесообразно убедиться, что такие показатели, как тромбиновое время в разведенной плазме, экариновое время свертывания, аЧТВ (для ПИТ) или ПВ (для ингибиторов фактора Ха) не превышают верхнюю границу нормы. Следует избегать дополнительного введения НФГ или эноксапарина до исчезновения эффектов НПАК (т.е. в течение 12 ч после приема последней дозы).

О.М. Какова должна быть тактика лечения больных в острый период ОКС без подъема сегмента ST, которые принимают НПАК?

С.Р. В случае развития ИМ без подъема сегмента ST эксперты рекомендуют придерживаться следующей тактики. После прекращения приема НПАК и уменьшения выраженности его эффектов (т.е. через 12 ч после приема последней дозы или более) может быть начато введение фондапаринукса (предпочтительно), НФГ или эноксапарина. В таких случаях следует избегать дополнительного использования ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

О.М. Уточните тактику ведения больного с ОКС без подъема сегмента ST, который принимает НПАК, в случае выполнения ЧВКА?

С.Р. В таких случаях для снижения риска развития кровотечения в области доступа к сосуду также предпочтительно использования сосудистого доступа через лучевую артерию. Если возможно, предпочтительнее использование голометаллических стентов, а не стентов с лекарственным покрытием с целью уменьшения продолжительности применения двух- или трехкомпонентной терапии. Изолированное выполнение баллонной ангиопластики или коронарного шунтирования, по мнению экспертов, в некоторых случаях также могут считаться вполне обоснованными подходами к уменьшению потребности в длительном применении двух- или трехкомпонентной терапии.

В отсутствие неотложных показаний к выполнению коронарографии следует отменить НПАК до транспортировки больного в рентгеноперационную, и в таких случаях антикоагулянтное действие НПАК не должно проявляться (т.е. должно пройти 24 ч или более после последнего приема НПАК). В период выполнения вмешательства антикоагулянты должны применяться в соответствии с принятой в лечебном учреждении практикой. Предпочтительным в таких случаях считается введение НФГ (по 70 МЕ на 1 кг массы тела) или бивалирудина, а не эноксапарина. Доза НФГ должна подбираться до достижения целевого активированного времени свертывания или аЧТВ в соответствии со стандартной клинической практикой. Применение бивалирудина может быть более безопасной альтернативой у больных, имеющих высокий риск развития кровотечений.

В более экстренной ситуации для выбора тактики применения антитромботических препаратов в период выполнения вмешательства можно учитывать целесообразность оценки антикоагулянтного действия НПАК. Следует однако отметить, что учитывая неопределенность мнений по поводу интерпретации результатов стандартных тестов свертываемости крови при использовании НПАК, а также зависимость таких результатов от продолжительности периода после приема последней дозы препарата и функции почек больного, такой подход имеет ограниченную ценность в реальной клинической практике и в настоящее время не может быть рекомендован.

О.М. Очень важный вопрос: в какие сроки после развития ОКС можно возобновить прием НПАК?

С.Р. После стабилизации состояния больного (т.е. в отсутствие повторных эпизодов ишемии или потребности в применении других инвазивных вмешательств) прием антикоагулянтов может быть возобновлен после безопасного прекращения парентерального введения антикоагулянтов. Считается обоснованным возобновление приема того же самого НПАК в случае, если у больного имеются преимущественные показания к применению НПАК, а не АВК. Имеется недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать перевод больного с одного НПАК на другие на основании недавно перенесенного ОКС. В тех случаях, когда необходимо принимать хотя бы один антиагрегант, выбор наименьшей эффективной дозы НПАК представляется более безопасной тактикой.

О.М. Какова должна быть тактика ведения больных, перенесших ОКС, в течение первого года после выписки из стационара?

С.Р. Известно, что сочетанное применение одного или двух антиагрегантов с длительной антикоагулянтной терапией (как с использованием НПАК, так и АВК) сопровождается статистически значимым увеличением риска развития кровотечений, независимо от разных возможных сочетаний препаратов, относящихся к таким классам. Не существует сочетаний препаратов, которые были бы оптимальными для всех больных. При выборе терапии на основании оценки риска развития осложнений, связанных с атеросклерозом и тромбозом, эмболией из полостей сердца, а также риска развития кровотечений следует учитывать индивидуальные особенности больного, которые определяют тип антикоагулянтной терапии и его интенсивность, а также необходимость приема одного или двух антикоагулянтов [31]. Настоятельно рекомендуется формально оценивать риск развития указанных осложнений с помощью таких обоснованных шкал, как шкала GRACE [32], CHA2DS2-VASc и HAS-BLED [33, 34].

В соответствии с рекомендациями по ведению больных с ОКС применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии считается обоснованным в течение года после развития ОКС [30, 35]. Следует однако отметить, что в ходе выполнения когортного исследования (т.е. исследования, на результаты которого могут влиять вмешивающиеся факторы), в которое было включено 11 480 больных с ФП, госпитализированных по поводу ИМ или для выполнения ЧВКА, применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии в сочетании с АВК приводило к существенному увеличению риска развития кровотечения по сравнению с приемом одного антиагреганта в сочетании с АВК в отсутствие снижения риска развития осложнений, связанных с ишемией [18].

Принимая во внимание такие данные, а также результаты РКИ WOEST, включавшего больных, у которых требовалось длительное применение антикоагулянтов и выполнялось ЧВКА и которые рандомизированно распределялись в группы применения трехкомпонентной терапии (включавшей аспирин, клопидогрел и АВК) или двухкомпонентной терапии (включавшей клопидогрел и АВК), можно предполагать, что наиболее приемлемая сочетанная терапия в ранние сроки после выполнения ЧВКА у больных с ФП включает прием клопидогрела и АВК.

Продолжительность периода, в течение которого применяется дополнительная терапия антиагрегантом должна быть как можно более короткой (т.е. до тех пор, пока остаточный риск развития осложнений, связанных с ишемией, остается очень высоким), например, после ЧВКА в течение 1 мес после имплантации голометаллического стента и до 3 (или даже 6 мес) после имплантации стента с лекарственным покрытием (в зависимости от типа стента). После завершения этого периода у некоторых больных, имеющих низкий или средний риск развития осложнений атеросклероза и тромбоза, а также средний или высокий риск развития кровотечения, можно учитывать возможность монотерапии АВК или НПАК.

Если применение антиагрегантов представляется необходимым в течение 1 года после развития ОКС, более безопасным может быть применение более низкой дозы НПАК, особенно у больных с оценкой по шкале HAS-BLED 3 балла и более. В таких случаях может быть предпочтительнее применение АВК с достижением целевого МНО в диапазоне от 2 до 2,5; особенно такая тактика может быть более приемлемой у больных очень пожилого возраста, а также при нарушенной функции почек.

Если у больного требуется применение тикагрелора или прасугрела, необходима еще большая осторожность при добавлении к терапии АВК или НПАК. До получения новых данных можно считать оправданным избегать применения НПАК у таких больных.

О.М. Какова должна быть тактика ведения больных с недавно (в течение 1 года) перенесенным ОКС, у которых впервые развилась ФП?

С.Р. В соответствии с клиническими рекомендациями в течение первого года после перенесенного ОКС необходимо применять двухкомпонентную антиагрегантную терапию. Если в течение этого периода у больного развивается ФП, и имеются показания для профилактики тромбоэмболических осложнений с помощью приема антикоагулянтов, возникает вопрос о начале дополнительной терапии АВК или НПАК. У больных, имеющих низкий риск развития осложнений, связанных с атеросклерозом и тромбозом, через 1—3 мес после развития ОКС (или через 6 мес в случае имплантации стента с лекарственным покрытием) можно учитывать возможность монотерапии АВК, особенно в случае повышенного риска развития кровотечения (при оценке по шкале HAS-BLED 3 балла или более).

Еще необходимо доказать возможность профилактики развития осложнений, связанных с атеросклерозом и тромбозом за счет применения НПАК в виде монотерапии (т.е. в отсутствие сочетанного применения с антиагрегантами). Напротив, у больных с высоким риском осложнений, связанных с ишемией, по данным оценки по шкале GRACE (например, при оценке по такой шкале 118 баллов, что соответствует смертности в течение 6 мес после выписки из стационара более 8%) в течение первых 6—12 мес после ОКС может быть желательно дополнительное применение клопидогрела. Кроме того, временное применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии без дополнительного приема антикоагулянтов может рассматриваться как безопасная и эффективная альтернатива для больных с низким риском развития тромбоэмболических осложнений по данным оценки по шкале CHA2DS2-VASc (т.е. 1 балл или менее), особенно в случае высокого остаточного риска повторного развития ОКС (т.е. при оценке по шкале GRACE более 118 баллов).

Если имеются показания к применению НПАК, прием ингибиторов фактора Ха может быть предпочтительнее, учитывая небольшое увеличение риска развития ИМ при использовании дабигатрана. Как бы там ни было в целом клинические преимущества применения дабигатрана по сравнению с АВК сохранялись и у больных, которые ранее перенесли ИМ [27]. Прямые сравнения ПИТ и ингибиторов фактора Ха в такой ситуации не проводились. Имеются данные о том, что прием ривароксабана (по 2,5 мг или 5 мг 2 раза в сутки) приводит к снижению частоты развития осложнений, связанных с ишемией, у больных с ОКС, которые применяли двухкомпонентную антиагрегантную терапию (несмотря на увеличение риска развития кровотечения), но возможность использования такой тактики для профилактики развития инсульта, связанного с ФП, не изучалась [21]. Следовательно, подобная тактика не может применяться у больных с ФП, у которых имеется более высокий риск развития тромбоэмболических осложнений, до тех пор, пока не будут получены результаты исследований по оценке эффективности такой сочетанной терапии у больных с ФП.

О.М. Давайте уточним, каково мнение экспертов о тактике применения НПАК при развитии ФП у больных со стабильным течением ИБС (через 1 год после перенесенного ОКС и более; через 1 мес после плановой имплантации голометаллического стента и более или через 6 мес после имплантации стента с лекарственным покрытием)?

С.Р. При развитии ФП у больного со стабильным течением ИБС с учетом результатов оценки по шкале CHA2DS2-VASc необходимо применение антикоагулянтов. Поскольку изолированный прием АВК имеет преимущества перед применением аспирина у больных, перенесших ОКС, сочетанный прием АВК и аспирина в таких случаях может не оказывать дополнительное профилактическое действие, но сопровождается увеличением риска развития кровотечения, поэтому антикоагулянтная терапия с использованием АВК в отсутствие дополнительного приема антиагрегантов считается достаточной для большинства больных с ФП, у которых имеется стабильное течение ИБС [30].

О.М. Может ли прием НПАК считаться безопасной и эффективной альтернативой у таких больных?

С.Р. Примерно 15—20% больных, включенных в исследования НПАК III фазы, ранее переносили ИМ. Не было отмечено взаимодействия между ранее перенесенным ИМ и влиянием терапии НПАК на показатели эффективности и безопасности, но остается неизвестным у какого числа больных продолжалась сопутствующая терапия антиагрегантами и как долго. Можно предполагать, что преимущества применения НПАК (в виде монотерапии) по сравнению с АВК сохранятся и в случае ФП у больных с ИБС. Даже при использовании дабигатрана, применение которого сопровождается небольшим увеличением риска развития ИМ, сохраняются его клинические преимущества [27].

Более того, прием этого препарата не приводил к увеличению риска развития других осложнений, связанных с ишемией миокарда. В связи с тем, что результаты прямых сравнений НПАК отсутствуют, по мнению экспертов, нет веских оснований для выбора в таких случаях одного НПАК по сравнению с другим. Как бы там ни было, при использовании дабигатрана у больных с низким риском развития кровотечений и высоким риском развития осложнений, связанных с атеросклерозом и тромбозом, можно учитывать возможность добавления низкой дозы аспирина, но при этом не забывать, что такое сочетание приведет к увеличению риска развития кровотечения примерно на 60% [23].

О.М. Какова должна быть тактика ведения больных, принимающих НПАК, в случае необходимости в выполнении кардиоверсии? Можно ли выполнять кардиоверсию на фоне продолжения приема НПАК?

С.Р. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов [33], у больных с ФП, которая продолжается более 48 ч (или при ФП неизвестной продолжительности) в случае предполагаемой кардиоверсии следует применять ПАК в течение не менее 3 нед до ее выполнения или проводить чреспищеводную эхокардиографию (ЧПЭхоКГ) для исключения тромбов в левом предсердии. После выполнения кардиоверсии необходимо продолжить прием ПАК еще в течение 4 нед.

Отсутствуют данные, полученные в ходе проспективных исследований по оценке безопасности выполнения кардиоверсии на фоне приема НПАК. Результаты обсервационного исследования, основанного на анализе данных о большом числе участников исследования RE-LY, свидетельствовали об относительно низком риске развития инсульта, связанного с кардиоверсией у больных, которые принимали дабигатран или АВК. Частота развития инсульта была сопоставима с таковой в ходе ранее выполненных исследований, в которых применялась другая антикоагулянтная терапия как при использовании ЧПЭхоКГ, так и в ее отсутствие.

Следует однако отметить, что у большего числа больных, принимавших дабигатран, была выполнена ЧПЭхоКГ и отмечалось статистически незначимо, но несколько большее число больных в группе дабигатрана, у которых визуализировался тромб в левом предсердии [36]. Данные об использовании пероральных ингибиторов фактора Ха у больных, которым выполняют кардиоверсию, опубликованы пока только в виде кратких сообщений.

Результаты анализа данных о больных, включенных в исследование ARISTOTLE свидетельствовали о том, что выполнение кардиоверсии на фоне приема апиксабана (n=286) или варфарина (n=291) не сопровождалось развитием тромбоэмболических осложнений в течение первых 90 дней [37]. Точно также и в ходе выполнения исследования ROCKET-AF у больных, которым выполняли электрическую кардиоверсию (n=143), фармакологическую кардиоверсию (n=142) или катетерную аблацию по поводу ФП (n=79), не было отмечено различий по числу развившихся инсультов или эмболий в сосуды большого круга кровообращения между группой ривароксабана и группой варфарина: такие осложнения в каждой группе развились у 3 больных при медиане продолжительности наблюдения 2,1 года [38].

Поскольку не существует реактивов для определения показателей свертываемости крови, которые бы позволяли оценить эффективность антикоагулянтной терапии любым из НПАК в течение предшествующих 3 нед, а также учитывая возможную вариабельность степени соблюдения предписанного режима терапии, обязательно точно выяснить у больного степень соблюдения предписанного режима терапии НПАК в течение последних недель и отразить полученный ответ в медицинской документации. В случае надежного подтверждения высокой степени соблюдения предписанного режима НПАК выполнение кардиоверсии представляется достаточно безопасным. Однако, если имеются сомнения в соблюдении режима приема препарата, то необходимо учитывать результаты предварительно выполненной ЧПЭхоКГ. В настоящее время предпринимаются инициативы по созданию проспективных регистров или даже по выполнению РКИ, посвященных данной проблеме, что представляется важным для облегчения лечения таких больных в будущем.

О.М. А какова тактика ведения больных, принимающих НПАК, в случае развития инсульта?

С.Р. То есть, вопрос о том, какова должна быть тактика ведения больных с острым инсультом, развившимся на фоне приема НПАК. Если говорить об острой фазе инсульта, то отдельно следует рассмотреть тактику ведения больного с острым геморрагическим и острым ишемическим инсультом.

Итак, остановимся на тактике ведения больных с острым геморрагическим инсультом.

Среди больных с ВЧК у 12—14% больных он развивается на фоне приема АВК [39]. Рекомендации по лечению больных с внутримозговым кровоизлиянием, которые принимают антикоагулянты, ограничиваются тактикой по устранению эффектов АВК [40]. В настоящее время не разработана тактика ведения больных, которые в момент развития внутримозгового кровоизлияния применяли НПАК. По аналогии с больными, принимавшими варфарин, пониженная свертываемость крови больных, у которых острое или предположительно продолжающееся угрожающее жизни кровотечения, как это имеет место при ВЧК, развилось на фоне приема НПАК, должна быть устранена как можно быстрее. Поскольку в настоящее время специфичные для НПАК антидоты не внедрены в клиническую практику, в первую очередь следует прекратить применение препарата и начать поддерживающую терапию.

Имеются ограниченные данные о применении таких специфичных прокоагулянтов, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), активированный КПК и фактор VII в случае развития тяжелых кровотечений, связанных с применением НПАК. Эффективность и безопасность такой тактики при ВЧК требует дальнейшей оценки в ходе выполнения клинических исследований [41].

По существу ситуация не отличается от таковой у больных со спонтанно развившимся мозговым кровоизлиянием, которые принимали АВК. У больных, которые принимали АВК, витамин К сам по себе считается антидотом, но он начинает действовать слишком медленно для того, чтобы повлиять на распространение кровоизлияния в мозг. Следовательно, вместо витамина К в таких случаях рекомендуют введение КПК или свежезамороженной плазмы.

В ходе выполнения исследования прогноз больных с ВЧК, развившимся на фоне приема варфарина (у большинства больных применялся витамин К), был таким же неблагоприятным, как и прогноз больных, у которых такое осложнение развивалось на фоне приема дабигатрана (в отсутствие применения антидота) [42].

В тех случаях, когда отсутствуют признаки продолжающегося кровотечения, возможна выжидательная тактика ведения больного, учитывая короткий период полувыведения НПАК. Если не предполагается быстрая нормализация свертывающей способности крови, возможно предпринять дополнительные меры по нивелированию действия НПАК, которые обсуждались ранее.

О.М. А какова тактика ведения больных, у которых на фоне приема НПАК развивается ишемический инсульт?

С.Р. В случае развития ишемического инсульта, в соответствии с современными рекомендациями и официальными инструкциями к применению препаратов, выполнение тромболитической терапии с помощью рекомбинантных тканевых активаторов плазминогена, которое возможно в течение 4,5 ч после развития симптомов инсульта, не рекомендуется у больных, которые принимают антикоагулянты.

Поскольку период полувыведения НПАК находится в диапазоне от 8 до 17 ч, тромболитическая терапия не может применяться в течение 48 ч после приема последней дозы НПАК (такой период соответствует 4 периодам полувыведения НПАК). Такая рекомендация основана на мнении экспертов и обоснованность должна быть проверена. В случае неопределенной информации о времени приема последней дозы НПАК удлиненное аЧТВ (в случае применения дабигатрана) или ПВ (в случае применения ингибиторов фактора Ха) указывает на то, что у больного сохраняется противосвертывающее действие антикоагулянта и в таких случаях тромболитическая терапия применяться не должна. До тех пор, пока не станут доступными надежные и чувствительные экспресс-тесты для оценки противосвертывающего действия каждого из НПАК, эксперты не поддерживают тактику применения тромболитической терапии в случаях неопределенной информации о противосвертывающем действии антикоагулянтов.

Следовательно, эксперты считают, что лишь в исключительных случаях, когда показатели свертываемости крови, надежно оцененные с помощью специфических тестов, соответствуют границам нормальных значений, можно учитывать возможность применения фибринолитических препаратов.

Если НПАК применялись в течение предшествующих 48 ч и выполнение соответствующих тестов для оценки свертываемости крови недоступны или результаты таких тестов патологические, в качестве альтернативной тактики можно учитывать выполнение механической реваскуляризации окклюзированного сосуда. До настоящего времени нет соответствующих данных, которые были бы получены в ходе выполнения проспективных исследований.

О.М. Какова тактика ведения больных, переживших острую фазу инсульта, в случае сохранения показаний для приема антикоагулянтов?

С.Р. Рассмотрим вначале больных, которые пережили острую фазу геморрагического инсульта. Как указывалось ранее, отсутствуют рекомендации по тактике ведения больных с внутримозговым кровоизлиянием, которые были бы основаны на результатах РКИ. По аналогии с использованием АВК, применение НПАК может быть начато через 10—14 дней после внутримозгового кровоизлияния, если риск развития тромбоэмболических осложнений высок, а установленный риск развития нового внутримозгового кровоизлияния низкий. У больных с низким риском развития тромбоэмболических осложнений и высоким риском развития кровотечения следует пересмотреть показания к применению НПАК.

Теоретически такой подход представляется оправданным. Однако в реальной практике одни и те же факторы становятся прогностическими факторами развития эмболического инсульта (возраст, артериальная гипертония, ранее перенесенный инсульт и другие) и развития кровотечений. Не следует забывать, что в инструкции по применению как АВК, так и НПАК, наличие в анамнезе спонтанно развившегося внутримозгового кровоизлияния относится к противопоказаниям к применению антикоагулянтов до тех пор пока причина развития внутримозгового кровоизлияния не будет устранена. В наибольшей степени это правомочно для больных с амилоидной ангиопатией, которые перенесли внутримозговое кровоизлияние.

В любом случае для каждого врача решение о возобновлении антикоагулянтной терапии любого типа у больных, которые перенесли внутримозговое кровоизлияние, связанное с применением антикоагулянтов, всегда будет представлять трудности. То же самое справедливо и для таких внемозговых ВЧК, как субдуральное или эпидуральное кровоизлияние, как спонтанных, так и травматических. Следует учитывать возможность применения таких нефармакологических вмешательств для профилактики развития тромбоэмболических осложнений, как аблация или окклюзия ушка левого предсердия в качестве возможной (и вероятно лишь частичной) замены длительному применению антикоагулянтной терапии, возобновление которых становится противопоказанным [33, 34].

О.М. Какова тактика ведения больных, переживших острую фазу ишемического инсульта, в случае сохранения показаний для приема антикоагулянтов?

С.Р. Решение вопроса о продолжении применения НПАК после ишемического инсульта зависит от размера инфаркта мозга. Если размер инфаркта не предполагает соответствующее увеличение риска развития вторичного внутримозгового кровоизлияния, прием НПАК должен быть продолжен аналогично с продолжением применения АВК.

Отсутствуют результаты исследований, в ходе выполнения которых были получены данные о тактике возобновления антикоагулянтной терапии после перенесенного ишемического инсульта. Некоторые эксперты считают обоснованным использования практического правила 1-3-6-12 дня, в соответствии с которым возобновление антикоагулянтной терапии у больного с преходящим нарушением мозгового кровообращения возможно через сутки после его развития; у больного с небольшим и неинвалидизирующим инсультом — через 3 суток; при инфаркте мозга среднего размера — через 6 дней и после инсульта большого размера, при котором поражается большая часть мозга, кровоснабжаемая определенной артерией, антикоагулянтная терапия может быть возобновлена не ранее чем через 2—3 нед.

Если имеется подтверждение точного соблюдения предписанного режима терапии (т.е. в случае развития инсульта на фоне эффективного снижения свертываемости крови), необходимо оценить возможность других причин инсульта.

О.М. Какова тактика начала применения НПАК в случае развития преходящего нарушения мозгового кровообращения, обусловленного эмболией из полостей сердца?

С.Р. В таких случаях антикоагулянтная терапия НПАК может быть начата как можно раньше. Учитывая быстрое начало действия НПАК, временное применение низкомолекулярного гепарина обычно не требуется. Прием аспирина не может считаться альтернативной тактикой. В случае, если у больных с ФП неприемлемо применение АВК с целью профилактики развития тромбоэмболических осложнений, следует учитывать, что прием ингибитора фактора Ха апиксабана был эффективнее применения аспирина для профилактики развития инсульта [43].

О.М. Будет ли отличаться тактика у больных с ишемическим инсультом, обусловленным эмболией из полостей сердца?

С.Р. В рекомендациях по началу применения антикоагулянтной терапии после перенесенного ишемического инсульта пока не учитывается возможность применения НПАК. По аналогии с рекомендациями по использованию АВК, определение времени начала антикоагулянтной терапии после ишемического инсульта зависит от размера инфаркта мозга и риска развития новых инсультов эмболической природы. Если вместо АВК применяются НПАК, следует учитывать более быстрое начало их действия и в связи с этим не требуется временное применение гепарина. В таких случаях аспирин не применяется с целью вторичной профилактики развития инсульта [33, 34].

О.М. Какова будет тактика применения НПАК у больных с ФП и гемодинамически значимым стенозом сонной артерии?

С.Р. По мнению экспертов, у таких больных рекомендуется выполнение каротидной эндартерэктомии, но не стентирование сонных артерий, для того чтобы избежать применения трехкомпонентной терапии, которая сопровождается существенным увеличением риска развития кровотечения.

О.М. Имеются ли данные о сравнении эффектов применения НПАК и АВК при ФП у больных со злокачественными новообразованиями?

С.Р. Как и ФП, у больных пожилого возраста нередко развивается рак. В отличие от профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ), имеются ограниченные данные контролируемых исследований по оценке эффективности применения антитромботической терапии при ФП у больных со злокачественными новообразованиями. Активные формы злокачественных новообразований обычно служили критериями исключения из клинических испытаний НПАК (также как и из исследований, включавших больных с ВТЭ), и, несмотря на то, что в исследованиях III фазы, включавших больных с ФП, рак диагностировался у некоторого небольшого числа больных, отсутствие информации о типах и стадии рака исключает возможность выполнения любого вторичного анализа в подгруппах таких больных.

При решении вопроса о применении антитромботической терапии в тех случаях, когда у больных с ФП имеются злокачественные новообразования, требуется совместное обсуждение показаний и противопоказаний к такой терапии кардиологами и онкологами, учитывая влияние рака на частоту развития осложнений и смертность, а также применение специфической противоопухолевой терапии и предполагаемое влияние опухоли и применяемого лечения как на риск развития тромбоэмболических осложнений, так и кровотечения.

О.М. Возможно ли применение НПАК у больных со злокачественными новообразованиями и повышенным риском развития тромбоэмболических осложнений?

С.Р. Многие формы рака как непосредственно, так и опосредованно взаимодействуют с системой свертывания крови. Некоторые опухоли сами секретируют протромботические факторы, в то время как другие приводят к развитию воспалительных реакций за счет взаимодействия с иммунной системой либо за счет гуморальных факторов, либо в результате прямого взаимодействия. Повышенный риск развития тромбоэмболий в таких случаях обусловливает необходимость учета возможности применения стандартной антикоагулянтной терапии.

О.М. Применение каких противораковых средств приводит у увеличению риска развития кровотечений?

С.Р. Применение любых методов лечения рака, включая хирургические, лучевые и химиотерапевтические, могут приводить к развитию кровотечений как за счет местного повреждения (при использовании хирургических методов), повреждения тканей (при применении лучевых методов) или за счет системного антипролиферативного действия, которое обусловливает снижение числа тромбоцитов в крови и ухудшение их функции (химиотерапия и некоторые методы лучевой терапии) [44]. Более того, многие злокачественные новообразования сопровождаются повышенным риском развития кровотечений, связанных с поражением слизистых оболочек, например, карцинома бронха, рак мочевыводящих путей, органов желудочно-кишечного тракта, а также рак, локализующийся в области головы и шеи.

Основная причина увеличения риска развития кровотечений, связанного с применением химиотерапевтических препаратов, обусловлена их подавляющим влиянием на костный мозг, за которым наблюдают с помощью подсчета числа тромбоцитов в крови. Обычно подавление костного мозга считают выраженным при развитии лейкопении со снижением в крови числа лейкоцитов менее 1000×109/л и тромбоцитов менее 50×109/л. Некоторые химиотерапевтические препараты могут непосредственно взаимодействовать с компонентами свертывающей системы крови. Следует по возможности избегать этого. Более того, применение препаратов, подавляющих костный мозг, приводит к уменьшению числа эритроцитов в крови, следовательно, может снижать границы безопасной кровопотери в случае развития кровотечения.

Степень подавления костного мозга существенно варьирует между разными химиотерапевтическими препаратами в диапазоне от слабовыраженного подавления до эффекта, при котором достигаются длительные периоды почти полной аплазии. Онкологи могут лучше оценивать побочные действие на свертывающую систему крови определенных химиотерапевтических препаратов, которые предполагается использовать. Как бы там ни было, лекарственные взаимодействия между НПАК и определенными химиотерапевтическими препаратами во многом остаются неизученными, что требует некоторой осторожности при их сочетанном применении.

О.М. Что можно порекомендовать практикующему врачу при лечении больных со злокачественными новообразованиями, у которых имеется ФП?

С.Р. При лечении таких больных, по мнению экспертов, требуется мультидисциплинарный подход с участием кардиологов и онкологов, а также тщательное планирование антитромботической терапии. Считается, что если у больного со злокачественным новообразованием требуется начать антикоагулянтную терапию предпочтительнее применять АВК или гепарины, а не НПАК, учитывая клинический опыт использования АВК и гепаринов, а также возможность тщательного наблюдения за терапией и возможность применения вмешательств, обеспечивающих обратимость их действия. Следует помнить, что наличие злокачественного новообразования у больного с ФП приводит к увеличению риска развития инсульта. Следовательно, стандартная антикоагулянтная терапия должна продолжаться, включая НПАК, во всех случаях, когда это возможно.

На основании данных, полученных у больных с ВТЭ, прием НПАК в дозах, применяемых у больных с ФП, должен приводить также к профилактике развития ВТЭ. Следовательно, в случае приема НПАК не требуется применение дополнительной антикоагулянтной терапии (например, низкомолекулярного гепарина).

О.М. Можно ли применять антикоагулянты при использовании препаратов, подавляющих костный мозг?

С.Р. Считается, что у многих больных со злокачественными новообразованиями, которые применяют терапию, умеренно подавляющую костный мозг, продолжение приема НПАК может считаться обоснованным.

О.М. А какова тактика в случае, когда больных со злокачественными новообразованиями, которые принимают НПАК, направляют на хирургическое лечение по поводу опухоли?

С.Р. В таких случаях следует придерживаться таких же подходов, как и у других больных, принимающих НПАК, которым выполняют плановые хирургические вмешательства. Ранее мы обсуждали тактику временного прекращения приема НПАК в о определенные сроки до операции, которые в основном зависят от риска развития кровотечения в ходе выполнения хирургического вмешательства, особенностей препарата и функции почек больного.

О.М. Должна ли изменяться тактика применения НПАК в случаях, когда у больных применяют лучевую терапию или химиотерапию в отсутствие существенного подавления костного мозга?

С.Р. Больные, у которых применяют лучевую терапию или химиотерапию в отсутствие существенного подавления костного мозга должны предпочтительно продолжать прием НПАК при условии подбора доз с учетом предполагаемых изменений функции органов (в первую очередь, печени и почек), которые обусловлены эффектами терапии.

О.М. Должна ли изменяться тактика применения НПАК в случаях, когда у больных применяют лучевую терапию или химиотерапию, которая приводит к существенному подавлению костного мозга?

С.Р. В случае предполагаемой химиотерапии, направленной на подавление костного мозга, или лучевой терапии члены междисциплинарной команды, включающей кардиолога и онколога, должны учитывать возможность уменьшения дозы НПАК или его отмены. Следует учитывать возможность наблюдения за эффектами терапии, включая:

  • повторные развернутые анализы крови с подсчетом числа форменных элементов, включая подсчет числа тромбоцитов;
  • тщательное клиническое обследование для выявления признаков кровотечения;
  • регулярное наблюдение за функцией печени и почек.

О.М. В каких случаях больной должен применять препараты, уменьшающие риск развития кровотечений из желудочно-кишечного тракта?

С.Р. Ранее мы уже обсуждали, что защита слизистой желудка с помощью ингибиторов протонного насоса или блокаторов H2гистаминовых рецепторов должна учитываться у всех больных, которые применяют антикоагулянты. Кроме того, больные со злокачественными новообразованиями, которые принимают НПАК должны быть инструктированы о необходимости наблюдения за клиническими проявлениями кровотечения (петехии, кровохарканье, черная окраска стула), а также о необходимости обращаться в лечебное учреждение, где им проводится лечение, в случае развития таких симптомов.

Таблица. Рекомендации по ведению больных с фибрилляцией предсердий, которые принимают новые пероральные антикоагулянты, в случае развития у них острого коронарного синдрома

№№ Рекомендация
1 При обращении больного за медицинской помощью временно прекратите применение НПАК.
2 После обращения больного за медицинской помощью немедленно начните применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии, за исключением ослабленных больных с высоким риском развития кровотечения (в таких случаях применяется только аспирин; время применения двухкомпонентной антиагрегантной терапии откладывается до полного исчезновения антикоагулянтного действия НПАК). За исключением больных с аллергическими реакциями на прием аспирина, в острой ситуации монотерапия клопидогрелом не рекомендуется.
3 Прием низкой дозы аспирина (150—300 мг в виде насыщающей дозы с последующим приемом 75—100 мг/сут) целесообразно сочетать с приемом ингибиторов рецепторов АДФ (предпочтительнее использовать тикагрелор или прасугрел, а не клопидогрел).
4 После ослабления антикоагулянтного действия НПАК следует начать парентеральное введение антикоагулянтов. В таких случаях у больных с ОКСбпST предпочтительнее использовать фондапаринукс, поскольку его применение сопровождается менее высоким риском развития кровотечения.
5 В случае развития ОИМпST в качестве вмешательства первого ряда рекомендуется выполнение первичного ЧВКА, а не применение фибринолитической терапии.
Если фибринолитическая терапия становится единственно приемлемой реперфузионной терапией следует избегать введения НФГ или эноксапарина пока исчезнут эффекты НПАК
6 При ОКСбпST:

  • в отсутствие неотложных показаний следует отложить выполнение коронарографии до полного исчезновения эффектов НПАК;
  • в период выполнения вмешательства антикоагулянтная терапия применяется в соответствии с принятой в лечебном учреждении практикой (предпочтительнее использование НФГ или бивалирудина).
7 При выполнении ЧВКА:

  • предпочтителен сосудистый доступ через лучевую артерию, поскольку при его использовании снижается риск развития кровотечения по крайней мере из места пункции артерии;
  • следует учитывать, что при возможности и наличии показаний выполнение баллонной ангиопластики без стентирования существенно снижает потребность в применении (длительном) трехкомпонентной терапии;
  • при имплантации голометаллических стентов до минимума снижается продолжительность периода, в течение которого требуется применение двух- или трехкомпонентной терапии, и обычно использования таких стентов считается предпочтительным;
  • независимо от продолжительности периода после приема последней дозы НПАК, дополнительно парентерально вводятся антикоагулянты;
  • учитывая короткий период полувыведения и менее высокий риск развития кровотечения, в период выполнения вмешательства предпочтительно использование бивалирудина. Парентеральное введение антикоагулянтов прекращают сразу после выполнения вмешательства;
  • следует избегать применения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, за исключением особых ситуаций.
8 В случае, если у больного требуется выполнение расширенной реваскуляризации, выполнение коронарного шунтирования может быть предпочтительнее, поскольку позволяет избежать длительного применения длительной трехкомпонентной терапии
9 При возобновлении приема НПАК следует учитывать целесообразность уменьшение дозы в зависимости от риска развития кровотечения и осложнений, связанных с атеросклерозом и тромбозом, а также необходимо сократить до минимума продолжительность периода применения двух- или трехкомпонентной терапии
10 Эффекты приема новых антиагрегантов прасугрела и тикагрелора в сочетании с пероральными антикоагулянтами, включая НПАК, не изучалось. В связи с этим представляется обоснованным подождать до получения дополнительных данных и пока не применять сочетанную терапию такими ингибиторами тромбоцитов и НПАК

Примечание. НПАК — новые пероральные антикоагулянты; АДФ — аденозиндифосфат; ОКСбпST — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST; ОИМпST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях; НФГ — нефракционированный гепарин.

Литература

  1. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15:625—651.
  2. Lakkireddy D., Reddy Y.M., Di Biase L., et al. Feasibility and safety of dabigatran versus warfarin for periprocedural anticoagu- lation in patients undergoing radiofrequency ablation for atrial fibrillation: results from a multicenter prospective registry. J Am Coll Cardiol 2012;59:1168—1174.
  3. Kaseno K., Naito S., Nakamura K., et al. Efficacy and safety of periprocedural dabigatran in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation. Circ J 2012;76:2337—2342.
  4. Snipelisky D., Kauffman C., Prussak K., et al. A comparison of bleeding complications post-ablation between warfarin and dabigatran. J Interv Card Electrophysiol 2012;35:29—33.
  5. Winkle R.A., Mead R.H., Engel G., et al. The use of dabigatran immediately after atrial fibrillation ablation. J Cardiovasc Electrophysiol 2012;23:264—268.
  6. Kim J.S., She F., Jongnarangsin K., et al. Dabigatran vs warfarin for radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation. Heart Rhythm (EPub ahead of print, March 2013, doi: 10.1016/j.hrthm.2012.12.011).
  7. Lakkireddy D., Reddy YM., Di Biase L., et al. Feasibility and safety of uninterrupted rivaroxaban for periprocedural anticoagulation in patients undergoing radiofrequency ablation for atrial fibrillation: results from a multicenter prospective registry. J Am Coll Cardiol 2014;63:982—988.
  8. Healey J.S., Eikelboom J., Douketis J., et al. Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared to warfarin: results from the RE-LY Randomized Trial. Circulation 2012;126:343—348.
  9. Lopes R.D., Pieper K.S., Horton J.R., et al. Short- and long-term outcomes following atrial fibrillation in patients with acute coronary syndromes with or without ST-segment elevation. Heart 2008;94:867—873.
  10. Lopes R.D., Elliott L.E., White H.D., et al. Antithrombotic therapy and outcomes of patients with atrial fibrillation follow- ing primary percutaneous coronary intervention: results from the APEX-AMI trial. Eur Heart J 2009;30:2019—2028.
  11. Lopes R.D., Starr A., Pieper C.F., et al. Warfarin use and outcomes in patients with atrial fibrillation complicating acute coronary syndromes. Am J Med 2010;123:134—140.
  12. Rothberg M.B., Celestin C., Fiore L.D., et al. Warfarin plus aspirin after myocardial infarction or the acute coronary syndrome: meta-analysis with estimates of risk and benefit. Ann Intern Med 2005;143:241—250.
  13. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P., et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969—974.
  14. Fiore L.D., Ezekowitz M.D., Brophy M.T., et al. Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program Clinical Trial comparing com- bined warfarin and aspirin with aspirin alone in survivors of acute myocardial in- farction: primary results of the CHAMP study. Circulation 2002;105:557—563.
  15. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Investi- gators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001;37:475—484.
  16. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators. Randomised double- blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet 1997;350:389—396.
  17. Sorensen R., Hansen M.L., Abildstrom S.Z, et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet 2009;374:1967—1974.
  18. Lamberts M., Olesen J.B., Ruwald M.H., et al. Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation 2012;126:1185—1193.
  19. Dewilde W.J., Oirbans T., Verheugt F.W., et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013;381:1107—1115.
  20. Oldgren J., Budaj A., Granger C.B., et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011;32:2781—2789.
  21. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D., et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9—19.
  22. Alexander J.H., Lopes R.D., James S., et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699—670.
  23. Dans A.L., Connolly S.J., Wallentin L., et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) trial. Circulation 2013;127:634—640.
  24. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045—1057.
  25. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001—2015.
  26. Uchino K., Hernandez A.V. Dabigatran association with higher risk of acute cor- onary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:397—402.
  27. Hohnloser S.H., Oldgren J., Yang S., et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation 2012;125:669—676.
  28. Janssen Scientific Affairs, LLC. A Study Exploring Two Strategies of Rivaroxaban (JNJ39039039; BAY-59-7939) and One of Oral Vitamin K Antagonist in Patients With Atrial Fibrillation Who Undergo Percutane- ous Coronary Intervention (PIONEER AF-PCI). Available from: http:// clinicaltrials.gov/show/NCT01830543. NLM identifier: NCT01830543. Accessed January 8, 2014.
  29. Karjalainen P.P., Vikman S., Niemela M., et al. Safety of percutaneous coronary intervention during uninterrupted oral anticoagulant treatment. Eur Heart J 2008;29:1001—1010.
  30. Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S., et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32:2999—3054.
  31. De Caterina R., Husted S., Wallentin L., et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012;59:1413—1425.
  32. Fox K.A., Dabbous O.H., Goldberg R.J., et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). Brit Med J 2006;333:1091—1094.
  33. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y., et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010;12:1360— leaflets 1420
  34. Camm A.J., Lip G.Y., De Caterina R., et al. Focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace 2012;14:1385—413.
  35. Van de Werf F., Bax J., Betriu A., et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Eleva- tion Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909—2945.
  36. Nagarakanti R., Ezekowitz M.D., Oldgren J., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation 2011;123:131—136.
  37. Flaker G., Lopes R., Al-Khatib S., et al. Apixaban and warfarin are associated with a low risk of stroke following cardioversion for AF: Results from the ARISTOTLE Trial. Eur Heart J 2012;33(Abstract Supplement):686.
  38. Piccini J.P., Stevens S. Outcomes following cardioversion and atrial fibrillation ab- lation in patients treated with rivaroxaban and warfarin in the ROCKET-AF trial. Circulation 2012;126(Abstract Supplement, Abstract A19281).
  39. Radberg J.A., Olsson J.E., Radberg C.T. Prognostic parameters in spontaneous intra- cerebral hematomas with special reference to anticoagulant treatment. Stroke 1991;22:571—576.
  40. Morgenstern L.B., Hemphill J.C. 3rd, Anderson C., et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2010;41:2108—2129.
  41. Zhou W., Schwarting S., Illanes S., et al. Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran. Stroke 2011;42:3594—3599.
  42. Hart R.G., Diener H.C., Yang S., et al. Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran: the RE-LY trial. Stroke 2012;43:1511—1517.
  43. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806—817.
  44. Friberg L., Rosenqvist M., Lip G.Y. Evaluation of risk stratification schemes for is- chaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J 2012;33:1500—1510.