Эффективность приема апиксабана и варфарина у больных с фибрилляцией предсердий: результаты рандомизированного клинического исследования ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)

Источник: Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011 ;365:981—992.

ИМ                 — инфаркт миокарда

МНО              — международное нормализованное отношение

ПНМК           — преходящее нарушение мозгового кровообращения

ФП                  — фибрилляция предсердий

ЭСБКК          — эмболия сосудов большого круга кровообращения

Предпосылки к проведению исследования

У больных с фибрилляцией предсердий (ФП) повышен риск развития инсульта. Применение варфарина и других антагонистов витамина К высоко эффективно для снижения риска развития инсульта примерно на 70%, но их использование ограничено узким терапевтическим окном, взаимодействием с другими лекарственными средствами и пищевыми продуктами, необходимостью наблюдением за терапией и увеличением риска развития кровотечений [1]. Результаты РКИ подтвердили эффективность применения варфарина в настоящее время [2]. Не так давно были получены данные о том, что прием двух новых антикоагулянтов не менее или более эффективен по сравнению с использованием варфарина для профилактики инсульта или эмболии сосудов большого круга кровообращения (ЭСБКК) [3, 4]. Апиксабан — прямой ингибитор фактора Xa, характеризуется быстрой абсорбцией, период полувыведения достигает 12 ч, 25% препарата выводится почками [5]. В случаях, если у больных ФП не предполагается использование антагонистов витамина К, прием апиксабана по сравнению с аспирином приводил к снижению частоты развития инсульта или ЭСБКК на 55%, но не сопровождался увеличением риска развития тяжелых кровотечений [6].

Цель исследования

Сравнить эффективность приема апиксабана и варфарина для профилактики инсульта или ЭСБКК у больных с ФП и наличием хотя бы одного дополнительного фактора риска развития инсульта.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое двойное плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 1,8 года.

Больные

В исследование включали больных с ФП или трепетанием предсердий в момент включения либо при наличии в анамнезе двух пароксизмов ФП или трепетания предсердий, подтвержденных данными электрокардиографии с интервалом не менее 2 нед в течение предшествующих 12 мес. Кроме того, для включения в исследование больные должны были иметь хотя бы один дополнительный фактор риска развития инсульта: возраст 75 лет и старше; ранее перенесенный инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения или ЭСБКК; сердечная недостаточность с клиническими проявлениями в течение предшествующих 3 мес либо снижение фракции выброса левого желудочка до 40% или менее; сахарный диабет или артериальная гипертония, при которой требуется лекарственная терапия. Критерии исключения: ФП, обусловленная обратимыми причинами; умеренно выраженный или тяжелый митральный стеноз; необходимость в применении антикогаулянтов по показаниям, не связанным с ФП (например, при наличии имплантированных клапанных протезов); инсульт в течение предшествующих 7 дней; необходимость в приеме аспирина в дозе, превышающей 165 мг/сут или в сочетанном приеме аспирина и клопидогрела; тяжелая почечная недостаточность (концентрация креатинина в крови более 221 мкмоль/л или рассчитанный клиренс креатинина менее 25 мл/мин).

Считалось, что больные ранее не принимали варфарин, если продолжительность непрерывного приема варфарина или других антагонистов витамина К не превышала 30 дней. Во всех исследовательских центрах рекомендовали включать достаточно большое число (40% и более) больных, которые ранее не принимали варфарин. Исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Вмешательство

Применяли стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра и предшествующего применения варфарина. Больные принимали апиксабан или соответствующее плацебо. У большинства больных доза исследуемого препарата составляла 5 мг 2 раза в сутки; дозу препарата 2,5 мг 2 раза в сутки применяли в подгруппе больных, у которых имелись 2 и более из следующих характеристик: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее либо концентрация креатинина в крови 133 мкмоль/л и более. Варфарин (или соответствующее плацебо) предоставлялся в виде таблеток по 2 мг, а доза его подбиралась с целью достижения уровня международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0. Больные, применявшие антагонисты витамина К до рандомизации, должны были прекратить прием соответствующего антикоагулянта за 3 дня до рандомизации, а прием исследуемого препарата начинали при достижении МНО менее 2,0. Наблюдение за МНО выполняли с использованием слепого метода с помощью шифрующего результаты анализов портативного устройства для измерения МНО. Исследователям предоставляли алгоритм подбора дозы варфарина. Продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне, рассчитывали с помощью метода Розендааля [7]. Для улучшения качества контроля за МНО применяли специальную обучающую программу, а также использовали обратную связь, как в каждом исследовательском центрах, так и в целом в исследовательских центрах, расположенных в определенной стране. 

Исследователям предоставляли алгоритм, определяющий тактику при временном прекращении приема исследуемого препарата в период выполнения инвазивных вмешательств, сохраняя использование слепого метода. В конце исследования, когда больные прекращали прием исследуемых препаратов, были даны рекомендации по переходу на открытый прием варфарина при сохранении слепого метода по поводу результатов распределения больных в группы лечения, но при обеспечении соответствующей антикоагулянтной терапии. В ходе выполнения исследования больные ежемесячно посещали исследовательский центр для определения уровня МНО, кроме того, каждые 3 мес при таком посещении у них оценивали возможное развитие неблагоприятных клинических исходов и нежелательных явлений. Во всех случаях, когда больной не наблюдался до конца исследования или отказался от продолжения участия в нем, были предприняты попытки получения данных о том, живы ли они к моменту окончания исследования.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: частота развития инсульта или ЭСБКК. Инсульт диагностировали при развитии очаговой неврологической симптоматики, которая сохранялась в течение не менее 24 ч, и классифицировали как ишемический (как при наличии геморрагической трансформации инфаркта мозга, так и в ее отсутствие), геморрагический или неутонченного типа инсульт (в случае, если не выполнялась визуализация головного мозга или аутопсия). Главный дополнительный показатель эффективности: общая смертность. Кроме того, в качестве дополнительного показателя оценивали частоту развития инфаркта миокарда (ИМ). Основной показатель безопасности: частота развития тяжелого кровотечения в жизненно важном органе, которое диагностировали по критериям ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) [8] как клинически явное кровотечение, которое сопровождается снижением уровня гемоглобина в крови не менее чем на 2 г/дл или при котором требуется переливание не менее двух доз эритроцитной массы, , или которое привело к смерти. Дополнительный комбинированный показатель безопасности: частота развития тяжелого кровотечения и клинически значимого нетяжелого кровотечения, которое диагностировали при развитии клинически явного кровотечения, не соответствующего критериям тяжелого кровотечения и которое обусловливало необходимость госпитализации, а также лекарственной терапии или хирургического вмешательства либо изменения антитромботической терапии. Кроме того, оценивали такие показатели безопасности, как частота развития любого кровотечения, других нежелательных явлений и патологического увеличения биохимических показателей функции печени. Все неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной и дополнительный показатели эффективности и безопасности, подтверждались в соответствии с заранее принятыми критериями членами комитета по подтверждению клинических диагнозов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы вмешательства.

Результаты

В период с 19 декабря 2006 г. по 2 апреля 2010 г. в 1034 исследовательских центрах, расположенных в 39 странах, в исследование был включен 18 201 больной: в группу апиксабана и группу варфарина 9120 и 9081 больной соотв. Группы больных были сопоставимы по основным исходным характеристикам (см. таблицу). Средний возраст больных достигал 70 лет (35,3% женщины), средняя оценка по шкале CHADS2 составила 2,1 балла (шкалу CHADS2 применяют для оценки риска развития инсульта у больных с ФП; диапазон оценки по шкале от 1 до 6 баллов; более высокой оценке по шкале соответствует более высокий риск развития инсульта). Примерно 57% больных ранее применяли антагонисты витамина К и 19% больных ранее переносили инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения или ЭСБКК. У 380 (2,1%) больных отсутствовали данные о том, живы ли они к моменту окончания исследования, что было обусловлено отказом от продолжения участия в исследовании в группе апиксабана и группе варфарина у 1,0 и 1,2% больных соотв., а также невозможностью установления контакта у 0,4% больных в каждой группе.

Уменьшенную дозу апиксабана (2,5 мг) или плацебо к апиксабану в группе апиксабана и группе варфарина применяли у 4,7 и 4,4% больных соотв. В группе апиксабана по сравнению с группой варфарина меньшее число больных досрочно прекратили прием исследуемого препарата (25,3 и 27,5% больных соотв.; причем смерть становилась причиной досрочного прекращения приема исследуемого препарата у 3,6 и 3,8% больных соотв.; p=0,001). В группе варфарина медиана продолжительности периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0), достигало 66,0% от общей продолжительности наблюдения, а средняя продолжительность такого периода — 62,2% от общей продолжительности наблюдения (такие данные были получены после исключения из анализа значений МНО, полученных в течение первых 7 дней после рандомизации и в ходе периода прекращения приема исследуемых препаратов).

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития инсульта или ЭСБКК, в группе апиксабана и группе варфарина развились у 212 и 265 больных соотв., а частота развития таких исходов достигала 1,27 и 1,60% в год соотв. (отношение риска 0,79 при 95% ДИ от 0,66 до 0,95; p<0,001 для анализа с целью проверки гипотезы о том, что прием апиксабана не менее эффективен, чем прием варфарина; p=0,01 для  анализа, выполненного для проверки гипотезы о более высокой эффективности применения апиксабана). В группе апиксабана по сравнению с группой варфарина частота развития геморрагического инсульта снижалась на 49% (отношение риска 0,51 при 95% ДИ от 0,35 до 0,75; p<0,001), а также отмечалась тенденция к снижению частоты развития ишемического инсульта или инсульта неутонченного типа на 8% (отношение риска 0,92 при 95% ДИ от 0,74 до 1,13; p=0,42). Смертельный инсульт или инсульт, обусловивший развитие инвалидности, в группе апиксабана и группе варфарина развился у 84 и 117 больных соотв.; частота развития такого инсульта достигала 0,50 и 0,71% в год (отношение риска 0,71 при 95% ДИ от 0,54 до 0,94). В группе апиксабана и группе варфарина ишемический инсульт развился у 149 и 155 больных соотв., а инсульт неуточненного типа — у 14 и 21 больного соотв. Геморрагическая трансформация ишемического инсульта в группе апиксабана и группе варфарина отмечена у 12 и 20 больных соотв. Смертельный инсульт в группе апиксабана и группе варфарина возник у 42 и 67 больных соотв.

В группе апиксабана по сравнению с группой варфарина отмечалось снижение общей смертности (общая смертность достигала 3,52 и 3,94% в год; отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,80 до 0,99; p=0,047). Смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (включая смертность от геморрагического инсульта) в группе апиксабана и группе варфарина достигала 1,80 и 2,02% в год соотв. (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,76 до 1,04), а смертность от причин, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая смертельные кровотечения, кроме случаев смерти от геморрагического инсульта), составляла 1,14 и 1,22% в год соотв. (отношение риска 0,93 при 95% ДИ от 0,77 до 1,13). Кроме того, в группе апиксабана по сравнению с группой варфарина отмечалась тенденция к снижению частоты развития ИМ (отношение риска 0,88 при 95% ДИ от 0,66 до 1,17; p=0,37).

Частота развития тяжелых кровотечений, которые диагностировали в соответствии с критериями ISTH, в группе апиксабана и группе варфарина достигала 2,13 и 3,09% в год соотв. (такие кровотечение развивались у 327 и 462 больных соотв.; отношение риска 0,69 при 95% ДИ от 0,60 до 0,80; p<0,001). При использовании критериев тяжелого кровотечения GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) и TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) снижение частоты развития тяжелых кровотечений при использовании апиксабана по сравнению с приемом варфарина было еще более выраженным. Частота развития внутричерепных кровоизлияний в группе апиксабана и группе варфарина составляла 0,33 и 0,80% в год соотв. (отношение риска 0,42 при 95% ДИ от 0,30 до 0,58; p<0,001), а частота развития любого кровотечения — 18,1 и 25,8% в год соотв. (абсолютное снижение риска развития любого кровотечения  при использовании апиксабана по сравнению с группой варфарина достигало 7,7%; p<0,001). Результаты модифицированного анализа чувствительности, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение, которые включали данные, полученные в ходе всего периода наблюдения, подтвердили данные о снижении ОР развития тяжелых кровотечений при использовании апиксабана по сравнению с варфарином на 27% (p<0,001). Смертельные кровотечения (включая смертельные геморрагические инсульты), по данным анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, в группе апиксабана и группой варфарина развивались у 34 и 55 больных соотв.

Результаты анализа в подгруппах свидетельствовали о снижении основного показателя во всех основных подгруппах, а тесты на взаимодействие были статистически незначимыми (p>0,10) для всех больных (n=21) подгруппы с заранее определенными характеристиками. По данным анализа частоты развития тяжелых кровотечений, из исходных характеристик только для сахарного диабета и нарушения функции почек выявлено статистически значимое взаимодействие; причем более выраженное снижение риска развития тяжелых кровотечений отмечалось у больных без сахарного диабета (p=0,003 для взаимодействия) и у больных с умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции почек (p=0,03 для взаимодействия).    

В целом частота развития нежелательных явлений была почти одинаковой в группе апиксабана и группе варфарина (такие явления в группе апиксабана и группе варфарина отмечены у 81,5 и 83,1% больных соотв.), как и частота развития тяжелых нежелательных явлений, которые отмечены у 35,0 и 36,5% больных соотв. Частота нарушения биохимических показателей функции печени и развития тяжелых нежелательных явлений, связанных с заболеванием печени, была сходной в двух группах. 

Выводы

У больных с ФП прием апиксабана более эффективен по сравнению с применением варфарина для профилактики инсульта или ЭСБКК, а также сопровождается менее высокой частотой развития кровотечений и смертностью.

Вопросы и комментарии

  1. Каковы наиболее важные результаты исследования ARISTOTLE, которые могут существенно повлиять на тактику применения апиксабана для профилактики развития эмболических осложнений у больных с ФП?

У больных с ФП и наличием хотя бы одного дополнительного фактора риска развития инсульта прием апиксабана по сравнению с применением варфарина приводил к статистически значимому снижению риска развития инсульта или ЭСБКК, тяжелых кровотечений и смерти на 21, 31 и 11% соотв. Применение апиксабана по сравнению с варфарином у 1000 больных в течение 1,8 года предупреждало развитие инсульта, тяжелых кровотечений и смерти у 6, 15 и 8 больных соотв. Преимущества приема апиксабана по сравнению с варфарином в основном проявлялись в предупреждении развития геморрагического инсульта (у 4 из 1000 леченых больных), а также ишемического инсульта или инсульта неуточненного типа (у 2 из 1000 леченых больных). Результаты анализа в подгруппах свидетельствовали о сходной эффективности применения апиксабана и были сопоставимы в подгруппах больных в зависимости от региона проживания, предшествующего приема варфарина, возраста, пола, выраженности нарушения функции почек, факторов риска развития инсульта, а также в других подгруппах больных с заранее определенными характеристиками. Применение апиксабана сопровождалось приемлемой частотой развития побочных эффектов в отсутствие непредполагаемых побочных эффектов, а частота прекращения приема исследуемого препарата в группе апиксабана была ниже, чем группе варфарина.     

Известно, что прием варфарина очень эффективен для профилактики инсульта у больных с ФП, но его применение характеризуется вариабельностью ответной реакции, взаимодействиями с лекарственными средствами и пищевыми продуктами; это определяет необходимость регулярного наблюдения терапии для подбора дозы, а также высокий риск развития кровотечения (включая внутричерепное кровоизлияние). Такие ограничения использования варфарина отчасти становятся причиной того, что на самом деле принимают препарат лишь около 50% больных, у которых применение варфарина может быть полезным [10]. Было установлено, что применение апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки, при котором не требуется периодическая лабораторная оценка его антикоагулянтного действия, не только намного эффективнее, чем прием варфарина для профилактики инсульта, но также сопровождалось существенно менее высоким риском развития кровотечения и менее высокой частотой прекращения приема препарата. Такие данные подтверждаются результатами исследования AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) [6], в ходе которого такой же режим приема апиксабана сопровождался существенным снижением риска развития инсульта в отсутствие каких-либо различий по частоте развития тяжелых кровотечений и низкой частотой прекращения его приема. Следует, однако, отметить, что несмотря на менее высокую частоту развития тяжелых кровотечений при применении апиксабана (по 5 мг 2 раза в сутки) по сравнению с варфарином у больных с ФП, прием апиксабана в такой же дозе по сравнению с плацебо приводил к увеличению частоты развития кровотечений у больных с острым коронарным синдромом, у которых применялась сочетанная терапия аспирином и клопидогрелом [11]. Данные о статистически значимом снижении смертности, которые были получены в ходе выполнения исследования ARISTOTLE, в целом совпадают с результатами исследования AVERROES о тенденции к снижению смертности при использовании апиксабана по сравнению с аспирином.

  1. Чем отличаются результаты исследования ARISTOTLE от результатов ранее выполненных исследований по оценке эффективности применения новых пероральных антикоагулянтов у больных с ФП?

Результаты двух относительно недавно завершенных РКИ свидетельствовали о том, что прием двух альтернативных антикоагулянтов — прямого ингибитора тромбина дабигатрана [3] и ингибитора фактора Ха ривароксабана [4] — не менее эффективен, чем применение варфарина, для снижения риска развития инсульта. К преимуществам каждого из этих препаратов, как и апиксабана, следует отнести удобство применения, которое обусловлено отсутствием необходимости в наблюдении за антикоагулянтной терапией. В ходе выполнения исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [3] сравнивали эффективность приема двух разных суточных доз ингибитора тромбина дабигатрана и открытый прием варфарина. Применение дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином приводило к снижению частоты развития инсульта, включая ишемический и неуточненного типа инсульты, при сходной в целом частоте развития кровотечений, но увеличении частоты развития желудочно-кишечных кровотечений. Прием дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки сопровождался сходной с таковой при использовании варфарина частотой развития инсульта, но при меньшей частоте развития тяжелых кровотечений. Следует отметить, что частота развития внутричерепных кровоизлияний при приеме дабигатрана в обеих дозах была меньше, чем при применении варфарина. В ходе выполнения исследования ARISTOTLE прием апиксабана по 5 мг 2 раза в сутки (у больных с заранее предполагаемым более сильным действием препарата рекомендовалось использование сниженной дозы) было выявлено сочетание преимуществ, отмеченных ранее при использовании каждой из доз дабигатрана, с более выраженным снижением частоты развития инсульта в целом и частоты развития кровотечений по сравнению с применением варфарина. Кроме того, прием апиксабана по сравнению с варфарином сопровождался менее высокой частотой развития желудочно-кишечных кровотечений и менее высокой частотой развития кровотечений во всех возрастных подгруппах [12], а также в других основных подгруппах больных с определенными характеристиками. При использовании апиксабана по сравнению с приемом варфарина (в ходе выполнения исследования ARISTOTLE) или аспирина (в ходе выполнения исследования AVERROES) у меньшего числа больных развился ИМ.

Результаты исследования ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) свидетельствовали о том, что применение ривароксабана — второго альтернативного антикоагулянта, было не менее эффективно, чем прием варфарина, для профилактики инсульта или ЭСБКК (по данным анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получили назначенное лечение) [4]. Частота развития внутричерепных кровоизлияний и смертельных кровотечений была ниже при использовании ривароксабана по сравнению с приемом варфарина, но отсутствовали преимущества в снижении других тяжелых кровотечений.

  1. Чем можно объяснить отличие результатов исследования ARISTOTLE от результатов ранее выполненных исследований по оценке эффективности применения новых пероральных антикоагулянтов у больных с ФП?

Различия в результатах исследования ARISTOTLE и других клинических исследований по сравнительной оценке эффектов применения новых антикоагулянтов и варфарина могли быть обусловлены различиями в дозах препаратов, их фармакокинетических и фармакодинамических свойствах [13], характеристиках больных или другими факторами, связанными с особенностями протокола исследований. Менее высокий риск развития геморрагического инсульта отмечался при применении каждого из трех новых антикоагулянтов. Такие данные позволяют сделать предположение о специфическом увеличении риска развития такого инсульта при приеме варфарина, которое, возможно, связано с подавлением нескольких факторов свертывания или взаимодействием между варфарином или комплексами тканевого фактора VIIa в головном мозге [14].

Таким образом, у больных с ФП применение апиксабана по сравнению с варфарином более эффективно для профилактики инсульта или ЭБКК, а также сопровождается менее высокой частотой развития кровотечений и смертностью.

Таблица. Исходные характеристики включенных в исследование больных*

Характеристика Группа апиксабана (n=9120) Группа варфарина (n=9081)
Возраст, годы 70 (63—76) 70 (63—76)
Женский пол, число больных (в %) 35,5 35,0
Регион проживания, число больных (в %):
Северная Америка 24,7 24,5
Южная Америка 19,1 19,0
Европа 40,3 40,4
Азиатско-тихоокеанский регион 16,0 16,1
Уровень систолического АД, мм рт.ст. 130 (120—140) 130 (120—140)
Масса тела, кг 82 (70—96) 82 (70—95)
Ранее перенесенный ИМ, число больных (в %) 14,5 13,9
Ранее перенесенное клинически значимое или спонтанное кровотечение, число больных (в %)   16,7
Случаи падения в анамнезе в течение предшествующего года, число больных (в %) 4,2 4,0
Форма фибрилляции предсердий, число больных (в %):
пароксизмальная 15,1 15,5
устойчивая или постоянная 84,9 84,4
Предшествующий непрерывный прием антагонистов витамина К в течение более 30 дней, число больных (в %) 57,1 57,2
Учитываемые факторы риска, число больных (в %):
возраст 75 лет или старше 31,2 31,1
ранее перенесенный инсульт, ПНМК или эмболия сосудов большого круга кровообращения 19,2 19,7
СН или сниженная ФВ ЛЖ 35,5 35,4
сахарный диабет 25,0 24,9
артериальная гипертония, при которой требуется лечение 87,3 87,6
Средняя оценка по шкале CHADS2, баллы 2,1±1,1 2,1±1,1
Определенные оценки по шкале CHADS2, число больных (в %):
1 балл 34,0 34,0
2 балла 35,8 35,8
3  балла или более 30,2 30,2
Применение препаратов, относящихся к определенному классу, при включении в исследование, число больных (в %):
ингибитор АПФ или БРА 70,9 70,1
амиодарон 11,1 11,5
b-блокатор 63,6 62,6
аспирин 31,3 30,5
клопидогрел 1,9 1,9
дигоксин 32,0 32,1
антагонист кальция 30,1 31,1
статин 45,0 45,1
НПВС 8,2 8,5
антацидные препараты 18,5 18,4
Функция почек (клиренс креатинина), число больных (в %):
нормальная (более 80 мл/мин) 41,2 41,4
слабовыраженное нарушение (от 50 до 80 мл/мин) 41,9 41,5
умеренно выраженное нарушение (от 30 до 50 мл/мин) 15,0 15,2
тяжелое нарушение (30 мл/мин и менее) 1,5 1,5
данные не представлены 0,4 0,4

Примечание. * — данные представлены в виде средней ± стандартное отклонение или в виде медианы значений (межквартильный диапазон), если не указано другое. АД — артериальное давление; ИМ — инфаркт миокарда; ПНМК — преходящее нарушение мозгового кровообращения; СН — сердечная недостаточность; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; CHADS2 — шкала для оценки риска развития инсульта у больных с ФП; диапазон оценки по шкале от 1 до 6 баллов (более высокой оценке по шкале соответствует более высокий риск развития инсульта); АПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II; НПВС — нестероидные противовоспалительные средства.

Литература

  1. Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492—501.
  2. ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903—1912.
  3. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139—1151. [Erratum, N Engl J Med 2010;363:1877.]
  4. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.
  5. Raghavan N., Frost C.E., Yu Z., et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009;37:74—81.
  6. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806—817.
  7. Rosendaal F.R., Cannegieter S.C., van der Meer F.J., Briët E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993; 69:236—239.
  8. Schulman S., Kearon C., Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in nonsurgical patients. J Thromb Haemost 2005;3:692—694.
  9. Jackson K., Gersh B.J., Stockbridge N., et al. Antithrombotic drug development for atrial fibrillation: proceedings, Washington, DC, July 25–27, 2005. Am Heart J 2008;155:829—840.
  10. Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H., et al. Warfarin use among ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. Ann Intern Med 1999;131:927—934.
  11. Alexander J.H., Lopes R.D., James S., et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699—708.
  12. Eikelboom J.W., Wallentin L., Connolly S.J., et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123:2363—2372.
  13. Frost C., Song Y., Barrett Y.C., et al. Apixaban for prevention of acute ischemic events in patients with acute coronary syndromes. Presented at the XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Kyoto, Japan, July 23–28, 2011. poster.
  14. Mackman N. The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis. Anesth Analg 2009;108:1447—1452.